Пишите:
DoktorVasilyev@yandex.ru
Отправить сообщение
Звоните:
8 912 656 99 39
Заказать обратный звонок

Ветеринар - невролог/кардиолог в Екатеринбурге

ИП  Васильев АВ

Специализация по неврологии и кардиологии в течение 20 лет

Поиск по сайту
  • Прием в клинике, выезд на дом и консультации по E-mail и WhatsAp
  • УЗИ сердца  собакам и кошкам  в клинике и  с выездом на дом на аппарате высокого класса
  • ЭКГ собакам и кошкам  в клинике и с выездом на дом
 

The Veterinary Journal

 May 2014

  • Niels C. Pedersen,

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Методы лечения инфекционного перитонита кошек

Для лечения кошек с инфекционным перитонитом были использованы различные подходы. Проверенным подходом при других вирусных инфекциях (напр. вирус иммунодефицита человека типа 1, вирусы гепатита В и С) является использование препаратов, которые специфически ингибируют репликацию вируса. Вторым подходом является ингибирование ключевых аспектов воспалительного ответа субстанциями типа интерферона. Второй подход редко работает независимо, но успешен, когда комбинируется со специфическими противовирусными препаратами ( напр.альфа –интерферон, используемый вместе с противовирусными препаратами, такими как рибавирин, тенофовир и энтекавир при вирусном гепатите В и/или С). Третьим подходом является стимулирование иммунной системы неспецифически, в надежде, что она будет способна справиться с инфекцией. Некоторые подходы комбинируют одии или более этих типов лечения. Независимо от используемого подхода, соответствующие контролируемые клинические испытания, как безопасности, так и эффективности, должны быть условием любых научных публикаций, предлагающих лечение инфекционного перитонита кошек
 
Противовирусные препараты
Противовирусные препараты существуют двух основных типов: один тип нацелен на клеточные органеллы, которые вирусы используют с целью их репликации, в то время как другие нацелены на некоторую специфическую активность вирусной инфекции и репликацию. Препараты, которые повреждают клеточные органеллы, имеют наименьшую вероятность быть эффективными, поскольку они имеют тенденцию оказывать негативный эффект как на клетку, так и на вирус. Наиболее полезные противовирусные методы лечения включают препараты, которые направлены на специфические регионы вирусного генома, которые регулирует ключевые процессы инфекции или репликации.
 
Коронавирус кошек имеет различные гены, которые схожи по активности с генами вируса иммунодефицита человека типа 1, включая РНК – зависимую полимеразу и вирусные протеазы. Ретровирусная протеаза является другой важной целью   для вируса иммунодефицита человека типа 1 и комбинация ингибиторов реверсной транскриптазы, протеазы и интегразы эффективно подавляет вирус иммунодефицита человека типа 1 при хронической субклинической инфекции у большинства пациентов.
 
На основании опыта использования других ингибиторов вирусных протеаз, схожие препараты разрабатываются против основной протеазы (3CL), кодируемой как коронавирусами, так и норовирусами (Kimetal., 2013). Многие из структурных протеинов коронавируса сначала транскрибируются с РНК как полипротеины, которые расщепляются протеазами  на компоненты. Хотя предполагается, что клеточные протеазы играют важную роль в расщеплении полипротеинов вируса инфекционного перитонита кошек, предварительные invitro тесты показали, что ингибиторы  3CL протеаз эффективны в ингибировании репликации вируса инфекционного перитонита кошек на уровнях, которые не токсичны для клеток (Kimetal., 2013).
 
Лекарственный препарат chloroquine, который использовался для лечения малярии, как было показано, ингибирует репликацию вируса инфекционного перитонита кошек invitro и имеет противовоспалительные  эффекты (Takanoetal., 2013b). Он был протестирован при экспериментальной инфекции инфекционного перитонита кошек; хотя клинические оценки кошек в группах, леченных chloroquine, были лучше, чем оценки у кошек в группе без лечения chloroquine, уровни аланинаминотрансферазы увеличивались в группе кошек, леченных chloroquine, указывая на неблагоприятный токсический эффект.
 
Также показано, что циклоспорин А обладает активностью, направленную против коронавируса кошек. Pfefferle et al. (2011) продемонстрировали, что ряд иммунофиллинов сильно взаимодействует с коронавирусным неструктурным белком 1 (Nsp1) и что ингибиторы циклофиллина, такие как циклоспорин А, блокируют репликацию коронавирусов всех родов, включая человеческий, кошачий и птичий. Это подтверждает роль клеточных иммунофиллинов (циклофиллинов) в репликации коронавируса. Авторы предположили, что неиммуносупрессивные производные циклоспорина А не только служат в качестве ингибиторов широкого спектра новых коронавирусов человека, но также более широкораспостраненных коронавирусных патогенов человека и домашних животных.
 
Способность циклоспорина А ингибировать репликацию коронавируса кошек в культуре клеток подтверждена, но она не тестировалась in vivo (Tanaka et al., 2013). Проблема с антивирусными препаратами, такими как хлороквин или циклоспорин, состоит в том, что они работают при помощи путей, общих для клеток и вирусов. Коронавирусы используют нормальные клеточные пути для усиления их собственной репликации и противовирусные эффекты препаратов, таких как хлороквин и циклоспорин не могут быть отделены от других их эффектов на клетки и, поэтому, на хозяина. Для примера, противовирусная активность хлороквина in vivo уступала активности in vitro и наблюдались токсические эффекты у хозяина (Takano and colleagues (2013a)  и  Takano et al., 2013b).
 
Hseih et al. (2010) исследовали 16 соединений на их противовирусную активность против местного коронавирусного штамма в целых клетках плодов Felis catus ( Hseih et al., 2010).Агглютинин Galanthus nivalis (GNA) и нелфинавир ( ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека типа 1) эффективно ингибировали репликацию коронавируса кошек. Когда уровень вирусной инфекции увеличивался , чтобы имитировать целевые клетки от кошек, инфицированных инфекционным перитонитом кошек,  GNA и нелфинавир переставали быть ингибиторами. Однако, когда 2 агента применялись совместно в клеточных культурах, инфицированных вирусом инфекционного перитонита кошек, наблюдался синергический эффект и репликация вируса ингибировалась. Дальнейших сообщений о применении этих препаратов у кошек с инфекционным перитонитом кошек не было опубликовано. Сомнительно, что естественный агглютинин будет иметь противовирусный эффект in vivo, в то время как ингибиторы протеаз, такие как нелфинавир имеют тенденцию быть вирусоспецифичными.
 
Raaben et al. (2010) исследовали роль убиквитин –протеазной системы на различных этапах цикла коронавирусной инфекции с использованием ингибиторов убиквитина, таких как MG132, эпоксимицин и велкад. Эти соединения нарушают вход и последующий синтез РНК и экспрессию протеина вируса гепатита мышей, вируса инфекционного перитонита кошек и коронавируса, вызывающего  тяжелый острый коронавирусный  респираторный синдром. Сборка и выпуск вириона, судя по вирусу гепатита мышей, не были нарушены. Экспрессия белка вируса снижались в клетках, в которых содержание убиквитина уменьщалось. В этих условиях чувствительность клеток к вирусной инфекции не изменялась, за исключением важной роли убиквитинирования для входа
 
Это исследование показало, что убиквитин-протеазная система была вовлечена на многочисленных этапах цикла коронавирусной инфекции и идентифицировало ее как потенциальную цель лекарственных препаратов для лечения коронавирусной инфекции. Однако, должно быть отмечено, что в последующем исследовании не было найдено, что убиквитин-протеазная система вовлечена в цикл репликации коронавируса, вызывающего тяжелый острый  респираторный синдром,  что сохраняет неясность о вовлечении ее у вирусов гепатита мышей и вируса инфекционного перитонита кошек(Schneideretal., 2012).
 
Ингибиторы пептидов вирусов
Liuetal. (2013)разработали 5 перекрывающихся пептидов, которые были способны ингибировать репликацию вируса инфекционного перитонита кошек, с использованием  одного  из 5 пептидов в концентрации <20 μM. Был найден синергический эффект с человеческим  альфа-интерфероном. Авторы заключили ,что этот пептид может быть ценным дополнением к текущим методам защиты от инфекционного перитонита кошек, но необходимо помнить, что использование этих пептидов  invivo довольно отличается от использования их in vitro.
 
Противовоспалительные и иммуносупрессивные препараты
Ряд препаратов имеет как противовоспалительную, так и иммуносупрессирующую активность. Преднизолон и алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид использовались для ослабления клинических симптомов у кошек с инфекционным перитонитом, но не имеется доказательств, что они влияют на исход заболевания. В большей степени, чем использование этого менее специфичного терапевтического подхода, было уделено внимание попыткам ингибировать специфические цитокины, считающиеся важными в патогенезе инфекционного перитонита кошек. Ингибиторы тканевого фактора некроза (TNF) использовались в течение некоторого времени для ослабления некоторых симптомом инфекционного перитонита кошек.
 
Одним из наиболее популярных из этих препаратов является пентоксифиллин (Fischer et al., 2011).Пентоксифиллин широко использовался при инфекционном перитоните кошек, вследствие его использования для контролирования васкулитов у человека, поскольку васкулит является важным компонентом патофизиологии инфекционного перитонита кошек. Исследование 23 кошек с доказанным инфекционным перитонитом кошек было недостаточным для выявления влияния пентоксифиллина на время выживания, качество жизни или какие - либо ассоциированные с инфекционным перитонитом кошек клинические или лабораторные параметры (Fischer et al., 2011).
 
Стимуляторы неспецифического иммунитета
Использование неспецифических иммнуностимуляторов популярно в ветеринарной медицине в течение десятилетий, часто на основании предполагаемой эффективности влияния на специфические симптомы вирусной лейкемии кошек и/или вирусного иммунодефицита кошек, сочетанных с инфекционным перитонитом кошек инфекций, и имеются отдельные сообщения о кошках, предположительно, инфицированных вирусом инфекционного перитонита кошек  и вылеченных или имевших увеличение продолжительности жизни после лечения такими методами. Эти препараты включают иммуностимуляторы, такие как стафилококковый протеин А, ИммуноРегулин  (Propriobacteriumacnes), Acemannan (экстракт мукополисахаридов листьев  Aloe vera)  и Imulan (иммуномодулятор Т-лимфоцитов).
 
Иммуностимулятор полипренил(Polyprenyl )является новейшим растительным экстрактом, по утверждениям, удлиняющий жизнь у некоторых кошек со слабо выраженными формами сухого инфекционного перитонита кошек1.   Текущая популярность использования этого биологического агента основана на исследовании трех кошек, одна из которых, как сообщается, была вылечена от инфекционного перитонита кошек после длительного лечения ( Legendreand Bartges, 2009). Однако, все три кошки имели невыпотное заболевание, локализованное в одном брыжеечном лимфоузле, две кошки имели субклиническое заболевание и были здоровы в начале исследования, а третья кошка имела  только слабо выраженное заболевание. Авторы сообщали, что лечение не дало эффекта у кошек с более тяжелой формой заболевания, такой как выпотной инфекционный перитонит кошек, хотя результаты не были представлены к этому времени. Авторы также не считают, что кошки с таким локализованным заболеванием могут потенциально подвергаться спонтанной ремиссии.
 
Последующие испытания полипренила, которые исключали кошек с выпотной формой инфекционного перитонита кошек и кошек с тяжелым заболеванием (преимущественно вследствие сухой формы инфекционного перитонита кошек) показали только 5% выживаемость в течение года.  Поэтому, нет доказательств, что полипренил  оказывает лечебный эффектв при инфекционном перитоните кошек в любой форме и нет доказательств, что он может значительно увеличивать продолжительность жизни, даже у кошек со слабовыраженной формой заболевания.
 
Должно быть подчеркнуто, что использование всех таких биологических иммуностимуляторов для лечения инфекционного перитонита кошек является нелицензированным, поскольку большинство из них было условно лицензировано или лицензировано для  использования у кошек с вирусной лейкемией кошек или вирусным иммунодефицитом кошек или, в случае с полипренилом, герпесвирусом кошек. Кроме того, эти соединения могут быть дорогими, с отсутствием доказательств значительной пользы. Режим дозирования для таких препаратов часто неопределен и часто основывается больше на ограничении  денежных затрат для владельцев за счетн назначения маленьких доз или менее частого лечения.
 
Недостаток информации, сам по себе, является доказательством качества предварительного тестирования. Ни один из этих иммуностимуляторов не подвергался серьезным фармакокинетическим исследованиям и исследованиям биоактивности, хотя все они, судя по всему, безопасны. В отсутствие адекватного предварительного тестирования важно провести действительные клиические тестирования до рекомендования этих препаратов для широкого использования. Соответствующее клиническое тестирование требует использования плацебо контроля, рандомизации, двойного слепого контроля, достаточного количества случаев для статистической достоверности и точного определения статуса заболевания. Парадоксально, что многие ветеринары используют эти типы препаратов в комбинации с более традиционным преднизон/преднизолон лечением, поскольку один препарат, по сообщениям, стимулирует иммунную систему, в то время как другой подавляет ее.

Заболевание,  похожее на инфекционный перитонит кошек, у домашних хорьков

Эпизоотический катарральный  энтерит, вызванный новым коронавирусом,  был сначала описан у домашних хорьков в США в 1993 г.(Murray et al., 2010) В последующем, заболевание, идентичное по проявлениями сухой форме инфекционного перитонита кошек, также было описано ы США  (Murray et al., 2010)  Вирус, вызывающий эпизоотический катаральный энтерит (ECE) был назван ECE вирус (ECEV), в  то время как вирус, вызывающией заболевание, похожее на инфекционный перитонит кошек, стало называться системным коронавирусом хорьков (FRSCV). Эти инфекции, в последующем, наблюдались у домашних хорьков в Японии и Европе (Michimae et al, 2010, Wise et al, 2010 и Provacia et al, 2011). Генетический анализ ECEVs  и  FRSCVs показал, что  оба коронавируса были близко связаны, но были генетически уникальны (Wise et al., 2010). Интересно, что функциональные мутации  гена  ORF 3c,  напоминающие мутации вируса инфекционного перитонита кошек, наблюдались у 2/3 изолятов FRSCV от хорьков, но не имелись в ECEVs.

Terada et al. (2014) выявил коронавирус в фекалиях 44/70 (56%) домашних хорьков в Японии и классифицировал вирусы в 2 генотипа, на основании последовательностей S гена. Генотип 1  был связан с FRSCV, по сообщению by Wise et al. (2010), в то время как  все опубликованные ECE штаммы  имели генотип 2 и напоминали ECEV. Эти два типа коронавирусов хорьков, на  первый взгляд, напоминают кишечный коронавирус кошек  и  вирус инфекционного перитонита у кошек. Еще остается определить, действительно ли генотипически отличаются вирусы, вызывающие заболевание, похожее на инфекционный перитонит кошек и ECE у хорьков, или   они относятся к близкородственным  штаммам. Ясно, что инфекционный перитонит кошек является относительно новой и все более серьезной  проблемой у домашних хорьков и сильно похож на  инфекционный перитонит кошек в первое время у кошек в конце 1950s (Pedersen, 2009).

Тот факт, что коронавирус хорьков существует в различных генетических формах показывает, что коронавирусы существуют у видов  в течение некоторого времени. Новый коронавирус хорьков развивался, что наиболее вероятно, за счет мутирования, которое вызывает инфекционный перитонит? Поскольку хорьки становятся все более популярны в качестве домашних животных, они сталкиваются с теми же факторами риска, с которыми сталкивались кошки, когда они становились все более популярны в качестве домашних животных? Аналогичные мутации ответственны за системное заболевание как у  коронавирусов кошек, так и коронавирусов хорьков? Эти вопросы остаются без ответа.

Заключение

 Диагностика инфекционного перитонита кошек не должна быть трудной. Это заболевание, в основном, встречается у котят и молодых кошек, находящихся в окружении значительного количества кошек, таких как приюты, спасательные организации для кошек/котят или  питомники. Представленные данные анамнеза и симптомы при физикальном обследовании, при выпотной или при сухой форме, относительно стереотипны и результаты стандартного общего анализа крови, показатели сывороточного белка, альбумина и глобулина часто подтверждают подозрения, возникшие после получения анамнеза и выполнения физикального обследования. Желтого цвета, слизеподобный воспалительный перитонеальный (или превральный ) выпот характерен для   выпотной формы заболевания, в то время как неврологические симптомы, увеит и массы в илеоцекальном регионе,  почках и мезентериальных лимфоузлах характерны для сухой формы инфекционного перитонита кошек.

Титры антител против коронавируса  могут вводить в заблуждение в диапазоне 1:25–1:1600, но из значение  все более актуально при более высоких титрах. Макро и и микроскопические находки при посмертном  исследовании часто  недооцениваются и им следует придавать большее значение.  Иммуногисохимия и RT-PCR в реальном времени очень полезны для идентификации антигена      вируса инфекционного перитонита кошек в пораженных тканях или выпотах и, если все сделано правильно, могут  обеспечить окончательный диагноз. Чашей Грааля для диагностики инфекционного перитонита кошек является простой тест крови, который бы выявлял вирус инфекционного перитонита кошек, ассоциированный с активным заболеванием, а не кишечную форму коронавируса или мутантов кишечной формы, которые неспособны вызывать инфекционный перитонит кошек.

 В настоящее время не имеется эффективного лечения инфекционного перитонита кошек и смертность крайне высока. Однако,  тот факт, что в очень редких случаях некоторые кошки спонтанно выздоравливают при наличии хорошего поддерживающего ухода, является достаточным стимулом, чтобы владельцы пытались пробовать применять  различные альтернативные  методы лечения, которые рекламируются, главным образом, в Интернете.  Многие из этих видов лечения дороги. Важно, чтобы такие способы  лечения были адекватно тестированы на адекватном количестве кошек с подтвержденном заболеванием и был использован рандомизированный, плацебо –контролируемый  и двойной слепой способ.

Наиболее перспективные способы лечения будут, вероятно, включать препараты, которые специфически нацелены на вирусные белки, важные для  вирусной репликации. Коронавирусы имеют большие геномы с многими потенциальными генами – мишенями и, надеюсь, безопасные и эффективные противовирусные препараты будут созданы. Предполагается, что такие препараты могут быть разработаны в качестве ответвления научных исследований, направленных на изучение новых и высокофатальных коронавирусных инфекций   у человека.

Статьи по теме:

 

Подписаться на рассылку

Расскажите об этой странице друзьям!
Яндекс.Метрика