Удлиненный период выживания у кошки с инфекционным перитонитом кошек, подтвержденным иммуногистохимическим исследованием

The Canadian Veterinary Journal         2015 Jan

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Четырехлетний кастрированный самец британской короткошерстной кошки поступил в клинику с отсутствием аппетита, рвотой, гиперпротеинемией и гиперглобулинемией. Дигностическая лапаротомия выявила увеличенные  мезентериальные лимфоузлы. Иммуногистохимическое исследование биопсийных образцов лимфоузлов подтвердило диагноз инфекционного перитонита кошек. Это пациент имел удлиненный период выживания в 787 дней после первичного поступления.

 

Инфекционный перитонит кошек является тяжелым, фатальным заболеванием, вызываемым коронавирусом кошек, которое является одним из наиболее частых причин смерти от инфекции у кошек(1–3). Предполагается, что это заболевание развивается вследствие мутации кишечного коронавируса кошек в пределах организма хозяина или прямой инфекции из внешней среды штаммом вируса инфекционного перитонита  (4–7). Инфекционный перитонит кошек проявляется в виде флебитов, которые вызываются активированными инфицированными моноцитами и эндотелиальными клетками (2,8). Это приводит к выпотной или невыпотной форме заболевания, в зависимости от иммунного ответа организма. (2,8). Инфекционный перитонит кошек рассматривается как неизлечимое заболевание с временем выживания, варьирующим от нескольких дней до недель при выпотной форме и от недель до месяцев при невыпотной форме (2,12–14). Этот случай описывает пациента с атипично удлиненным периодом выживания после диагностирования диагноза, подчеркивается трудность оценки эффективности терапии при этом заболевании и дискутируются потенциальные обьяснения удлиненного периода выживания в этом случае.

Четырехлетний кастрированный самец британской короткошерстной кошки поступил на плановое ежегодное обследование. У него не было в анамнезе системного заболевания и физикальное обследование было непримечательным, за исключением дентального заболевания. Экспресс биохимичекий анализ выполненный при поступлении выявил гиперпротеинемию (84 g/L)  и гиперглобулинемию (57 g/L). Гематологический и биохимический анализы, выполненные в коммерческой лаборатории через 3 дня подтвердили наличие выявленных изменений , а также выявили увеличенное количество лейкоцитов -20,9 109/L. Сывороточный электрофорез белков выявил слабовыраженное поликлональное увеличение гамма- глобулинов. Рентгенография грудной клетки в 3 проекциях не выявила отклонений.Антиген вируса лейкемии при тестировании с помощью быстрого теста иммуномиграции не был выявлен.Анализ мочи, выполненный на 11 день, был в норме.

 

Через 20 дней после первичного обследования у кошки развилась острая рвота и анорексия. Физикальное обследование выявило липкие слизистые умеренную болезненность средней части брюшной полости.Были повторены анализы крови. Гиперпротеинемия и гиперглобулинемия сохранялись. Обзорная рентгенография выявила умеренное расширение газами желудка и толстой кишки.Был назначен орально контраст в виде сульфата бария 2.6 mL/kg веса тела (Liquibar; MCIForest Health care Consumables, West Footscray, Victoria, Australia) и в течение последующих 24 часов выполнялись рентгенографии брюшной области, которые наводили на мысль о наличии генерализованной кишечной непроходимости. Лечение состояло из внутривенного введения жидкостей (Compound Sodium Lactate; BaxterHealth care, Brunswick, Victoria, Australia), амоксициллина клавуланата (Clavulox; Pfizer, WestRyde, NSW, Australia), 8.75 mg/kg веса тела, подкожно и бупреморфина (Temgesic; Reckitt BenckiserHealth care, West Ryde, NSW, Australia), 0.01 mg/kg веса тела, подкожно.

 

На 21 день была выполнена диагностическая лапаротомия, которая выявила слабовыраженный перитонеальный выпот, один резко увеличенный брыжеечный лимфоузел и многочисленные слабо увеличенные брыжеечные лимфоузлы. Других значимых отклонений не было выявлено.Были взяты биопсийные образцы из двенадцатиперстной кишки, тощей, подвздошной кишки, печени, поджелудочной железы и самых больших брыжеечных лимфоузлов. Перитонеальный выпот представлял модифицированный транссудат. Жидкость имела содержание белка 30 г/л, количество эритроцитов -71 000 × 106/L и количество ядерных клеток -4100 × 106/L, из которых  50% были макрофагами, 30% недегенеративных нейтрофилов и 20% реактивных мезотелиальных клеток. Все гистопатологические образцы были оценены ветеринарным патологом.В лимфоидных тканях были выявлены макрофаги, инфицированные коронавирусом кошек, подтверждая диагноз инфекционного перитонита кошек.

 

В течение первого месяца после постановки диагноза пациент лечился при помощи мелоксикама (Metacam; Boehringer Ingelheim, North Ryde, NSW, Australia), 0.05 mg/kg веса тела, перорально, 1 раз в сутки,  и метронидазолом (Metrogyl; Alpha pharm, Millers Point, NSW, Australia), 10 mg/kg  веса тела перорально каждые 12 часов. Цефалексин  (Rilexine; Virbac, Regents Park, NSW, Australia), 30 mg/kg  веса тела перорально каждые 12 часов, был назначен в течение 7 дней, с последующей иньекцией   цефовецина (Convenia; Pfizer, WestRyde, NSW, Australia), 8 mg/ веса тела подкожно при повышенной температуре, плохом аппетите и предполагаемой инфекции места разреза.  

 

Лечение мелоксикамом было продолжено до 119 дня вследствие перемежающейся анорексии и повреждения мягких тканей левого скакательного сустава, которое произошло на 86 день. Острый эпизод заболевания верхних дыхательных путей, характеризовавшегося чиханием, выделениями из левого глаза и блефароспазмом, развившийся на 79 день, лечился при помощи доксициклина (Vibravet; Pfizer, West Ryde, NSW, Australia), 5 mg/kg веса тела перорально каждые 12 часов в течение 21 дня.

 

В последующие 4 месяца медикаментозное лечение не проводилось, за исключением амоксициллина клавуланата -12,5 мг/кг веса тела перорально каждые 12 часов для лечения заболевания нижних мочевых путей( 146-153 дни) и доксициклина 5 мг/кг веса тела перорально каждые 12 часов для лечения другой предполагаемой инфекции верхних дыхательных путей (226-241 дни). Анализ мочи и получение культуры мочи было выполнено на 147 день. Культура мочи была негативной, но были выявлены значительная протеинурия и билибирунурия. На 166 день были выполнены анализы крови. Наиболее значительные аномалии включали лейкоцитоз -35.1 × 109/L, характеризующийся нейтрофилией  23.9 × 109/Lи лимфоцитозом, 9.8 × 109/L, гиперпротеинемия, 89 g/L,гиперглобулинемия, 65 g/L, и гипербилирубинемия, 81μmol/L.

 

Пациент поступил повторно на 240 день с анорексией и рвотой. Пальпацией было выявлена болезненность брюшной стенки и масса в средней части брюшной полости. Были выполнены анализы крови. Значимые аномалии включали лейкоцитоз 28 × 109/L,характеризующийся нейтрофилией 20.4 × 109/L, и моноцитозом 1.4 × 109/L, гиперпротеинемией 96 g/L, гиперглобулинемией, 65 g/L, увеличенной мочевиной, 16.5 mmol/L, и увеличенным креатинином, 220 μmol/L. Пациент лечился при помощи трамадола гидрохлорида (Bova Compounding, Caringbah, NSW, Australia), 1 mg/kg веса тела перорально, каждые 12 часов, метоклопрамида (Maxolon; Valeant Pharmaceuticals, Port Melbourne, VIC, Australia), 1 mg/kg веса тела перорально каждые 8 часов в течение 4 дней и кормления мягкой пищей. Клинические симптомы улучшились в течение 7 дней и трамадол был продолжен в течение последующих 13 месяцев (1 mg/kgвеса тела перорально каждые 12 часов с 242 по 345 день,1 mg/kg веса тела перорально 1 раз в сутки с 345 по 402 день, 1 mg/kg веса тела перорально через день с 402 по 634 день).

 

   На 611 день пациент поступил с потерей веса и темной мочой. Были выполнены анализы крови и мочи. Значимые нарушения включали нерегенеративную анемию с гемоглобином 60 г/л     и гематокритом 0.19 L/L, лейкоцитоз, 28.9 × 109/L, характеризующийся нейтрофилией, 20.8 × 109/L, моноцитоз, 1.2 × 109/L,гиперпротеинемию,117 g/L, гиперглобулинемию, 95 g/L, гипербилирубинемию, 20 μmol/L, протеинурию и билирубинурию. Ультразвуком была выявлена гетерогенная масса в пределах правой стороны печени. Лечение было продолжено на 635 день преднизолоном (Pred-X; Apex Laboratories, Somersby, NSW, Australia), 1 mg/kg веса тела перорально 1 раз в день до 696 дня, с последующей дозой 0,5 мг/кг веса тела перорально 1 раз в сутки и метронидазолом 10 мг/кг веса тела перорально каждые 12 часов (дни с 635 до 663). На 769 день кошка поступила с выраженным систолическим шумом в левой части грудной клетки, растяжением брюшной полости жидкостью и пальпаторно увеличенными почками. Были выполнены анализы крови и мочи. Были выявлены схожие значимые изменения; однако гипербилирубинемия и билирубинурия исчезли. В течение последующих 5 дней у пацинта развивался респираторный дистресс, плевральный выпот и увеличение живота. Кошка была эутаназирована на 787 день (766 день после хирургической операции).

Случай, представленный здесь, описывает самый длинный период выживания у кошки с подтвержденным при помощи « золотого стандарта» инфекционным перитонитом кошек. «Золотой стандарт» включает использование иммунофлуоресценции или иммуногистохимии соответствующей жидкости или тканевых образцов, соответственно (2). В этом случае была использована иммуногистохимия для идентификации антигена коронавируса кошек в макрофагах абдоминальных лимфоузлов. Положительный результат любого теста «золотого стандарта» 100% прогностичен для инфекционного перитонита кошек, подтверждая диагноз у этого пациента

.

Инфекционный перитонит кошек рассматривается как неизлечимое заболевание с отсутствием эффективного терапевтического лечения (2,12). Имеются различные сообщения о субстанциях, вызывающих ремиссию, но такие утверждения часто страдают отсутствием подтверждения тестами «золотого стандарта» (2). Отсутствие подвержденного диагноза во многих сообщенных случаях может способствовать большим вариациям как в предполагаемой эффективности терапии, так и документированного времени выживания для случаев с инфекционнным перитонитом кошек (2).

 

Терапевтические препараты, которые могут влиять как на качество жизни, так и на выживание пациента, описанные здесь, включают мелоксикам, преднизолон и трамадола гидрохлорид. Противовоспалительные препараты давно рекомендуются для лечения инфекционного перитонита кошек с целью подавления вирус-индуцированных провоспалительных цитокинов и воспалительных медиаторов, которые способствуют развитию васкулитов (25). Кортикостериоды, особенно преднизолон, наиболее часто рекомендуются для этой цели; однако, не имеется плацебо-контролируемых исследований, оценивающих его эффективность, или нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как мелоксикам (25).

 

В двух контролируемых исследованиях, оценивавших интерферон — омега кошек и пропентофиллин для лечения инфекционного перитонита кошек, использовалось лечение кортикостероидами как в группах плацебо, так и в группах лечения. Интересно, что медиана времени выживания у пациентов в группах плацебо была только 8 дней и 7,5 дней, соответственно (12,26). Эти результаты добавили значительное количество сомнений в отношении теоретической эффективности кортикостероидов. В настоящем случае, преднизолон и мелоксикам назначались только 4 и 3 месяца, соответственно. Длительность приема этих препаратов была относительно короткая в контексте общего времени выживания у этого пациента и,поэтому, влияние этих препаратов рассматривается ограниченным или не имеющим значения в этом случае.    

 

Поддерживающая терапия также обеспечивалась трамадола гидрохлоридом в течение 13 месяцев после постановки диагноза. Трамадол является центрально действующим анальгетиком с комплексным механизмом действия, который включает как взаимодействие с опиатными рецепторами, так и ингибицию повторного поступления    норадреналина и серотонина в нисходящие ингибиторные пути (27–29). Имеются ограниченные исследования по его фармакокинетике и продолжительности действия у кошек. В одном исследовании было продемонстрировано, что доза 2-4 мг/кг веса тела была необходима для индукции и поддержания анальгезии и то, что назначение дозы 4 мг/кг каждые 6 часов будет поддерживать уровень анальгезии, близкий к максимальному эффекту трамадола (30). На основании этих результатов доза и частота назначения трамадола, использованные у этого пациента (1 мг/кг веса тела каждые 12 часов до каждые 48 часов), должны давать минимальный анальгетический эффект.

 

Интересно, что трамадол, по сообщениям, ингибирует различные типы воспаления в в эксперименте у крыс (31). Назначение трамадола приводило к значительному снижению выраженности воспалительного отека, но оно не влияло на количество полиморфноядерных лейкоцитов в экссудатах или мобильности и хемотаксиса макрофагов (31). Другие исследования также документировали тот факт, что механизм этого противовоспалительного эффекта не прямо связан с продукцией простагландинов и он, предположительно, вызывается противоотечным эффектом, опосредованным через схожие пути, ответственные за вызывание анальгезии(32). Возможно, что противовоспалительный и противоотечный эффекты также могут существовать у кошек и, таким образом, могли способствовать удлиненному времени выживания у этого пациента.

 

Принято считать, что ожидаемое время выживания у кошек с инфекционным перитонитом варьирует от нескольких дней до нескольких недель для выпотной формы и от нескольких недель до нескольких месяцев для невыпотной формы (13,14). Имеется ограниченное количество исследований, сообщавших о времени выживания кошек с естественно встречающимся инфекционным перитонитом кошек, подтвержденным при помощи тестов «золотого стандарта». В одном проспективном исследовании 37 кошек с подтвержденным инфекционным перитонитом, оценивавшем эффективность омега интерферона кошек, сообщенная медиана выживания составляла 9 дней, с наибольшей продолжительностью выживания 200 дней (12). В другом исследовании, изучавшем эффективность пропентофиллина в группе 29 кошек с инфекционным перитонитом, документированное время выживания варьировало от 4 до 36 дней (26).

 

Другие исследования с совместимой гистопатологией, но без проведения тестов «золотого стандарта», включают ретроспективное исследование 51 кошки, диагноз которых был поставлен на основании совместимой гистопатологии и положительных результатов выявления коронавируса кошек полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой в образцах, которые включали выпоты в полости тела; носовые, коньюнктивальные, тонзиллярные и ректальные смывы; и ткани из органов, собранные при вскрытии (22). В этом исследовании время выживания варьировало от 1 до 477 дней (22). В другом исследовании, включавшем 12 кошек, сообщалось о времени выживания между 2 днями и свыше 2 лет(33). Однако, гистопатология не была выполнена ни у одной из 4 кошек, которые выжили в течение более 2 лет и у пациентов с совместимой гистопатологией наиболее длительный период выживания составлял 5 месяцев (33). Дополнительно, в недавнем обзоре Pedersen (2) сообщается о редких случаях, когда некоторые кошки достигали ремиссии без лечения.

 

По информации авторов, пациент в этом сообщении продемонстрировал наиболее длительный период выживания 787 дней с начала первичного поступления для инфекционного перитонита кошек, при котором диагноз был подтвержден иммунофлуоресценцией или иммуногистохимией.Дальнейшая диагностика или вскрытие были отклонены и, в то время как было предположение, что у этого пациента развились прогрессирующие симптомы инфекционного перитонита кошек, это не было подтверждено. Возможно, что у пациента развился одновременно протекающий патологический процесс, такой как застойная сердечная недостаточность или неоплазия, ответственные за респираторный дистресс и выпот в полости тела.

 

Вариабельное время выживания у пациентов с инфекционным перитонитом кошек, такое как в этом случае, подчеркивает важность проведения контролируемых клинических исследований для оценки потенциала терапевтических препаратов. Кроме того, автор предполагает, что может существовать менее патогенная форма инфекционного перитонита кошек, для которой прогноз более благоприятен и это может усугубить трудности в оценке терапевтических препаратов.