Ретроспективный обзор назначения карведилола у 38 собак с доклинической стадией дегенеративного заболевания атриовентрикулярных клапанов

Journal of Veterinary Cardiology (2012) 14, 243-252

 

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

 

Сообщить о влиянии назначения карведилола на клинические и эхокардографические параметры и исход у собак с доклиническим (ACVIM

стадия B) хроническим заболеванием атриовентрикулярных клапанов (CVD).

 

Ретроспективное исследование серии случаев 38 собак, имеющих владельцев. Демографическое, физикальное исследование и данные диагностических процедур, артериальное давление крови (BP), детали назначений и исходы были получены из медицинских карт собак, получавших карведилол при доклинической CVD. Когда возможно, по телефону была получена дополнительная информация в последующем от владельцев и наблюдающих собак ветеринаров.

 

 Оценивались базовые данные и данные последующего наблюдения. Медиана и межквартильный уровень (IQR) для возраста и веса были 8.6 (7.2 -10.8) лет и  8.5 (7.6 - 9.6) кг. 14/38 были самцами; 33/38 были королевские кинг чарльз спаниели; 33/38 имели стадию В2 CVD. Начальная доза карведилола была 0,31 (0,26 -0,35) мг/кг перорально 2 раза в день. Доза карведилола, достигнутая при последующей титрации, была  1,11 (0,81 -1,32) мг/кг 2 раза в день. Побочных эффектов во время титрации не было отмечено. Медиана выживания для всех собак была 48,5 месяцев с 95% доверительным интервалом 38,3 -58,6.

 

Данные исследования говорят о том, что карведилол в дозе, сообщенной здесь, хорошо переносился у маленьких пород собак с доклинической CVD. Необходимы проспективные исследования по оценке эффективности лечения.

 

 

FS% фракция укорочения. измеренная по короткой оси

HRчастота сердечных сокращений

LA:Ao (M-mode)   соотношение левого предсердия к аорте ,измеренное по короткой оси                  

LA:Ao (2D)  соотношение левого предсердия к аорте ,измеренное по короткой оси              

LVлевый желудочек

LVIDdвнутренний диаметр левого желудочка в диастолу ,измеренный по короткой оси                                          

LVIDd-N внутренний диаметр левого желудочка в диастолу, нормализованный      

diastolenormalized

LVIDs внутренний диаметр левого желудочка в систолу,измеренный по короткой оси                                       

systole as measured from short axis

LVIDs-N внутренний диаметр левого желудочка в систолу, нормализованный                   

MR  митральнаярегургитация

 

 

Хроническое заболевание атриовентрикулярных клапанов (CVD) является наиболее частой причиной заболевания сердца и застойной сердечной недостаточности (CHF) у собак. Частота встречаемости заболевания увеличивается с возрастом у всех собак, но мапенькие породы собак имеют увеличенный риск заболевания. CVD характеризуется длинным доклиническим периодом. На основании схемы классификации, представленной в Согласованным Руководстве Американского колледжа внутренней ветеринарной медицины (ACVIM) по диагностике и лечению CVD, собаки с доклинической CVD класссифицируются как стадия В3.До начала ремоделирования миокарда собаки с доклинической CVD классифицируются как стадия В1. Собаки классифицируются как стадия В2, когда ремоделирование прогрессирует в достаточной степени, чтобы легко выявляться при помощи рентгенографии и/или эхокардиографии.

 

 Прогрессирующее ремоделирование, сопровождающееся нейроэндокринной активацией, ассоциировано с развитием CHF (стадия C) у некоторых, но не у всех собак со стадией В CVD. Своевременное эффективное терапевтическое вмешательство у собак со стадией В CVD потенциально задерживает начало CHF   и удлинение времени выживания. В настоящее время не имеется точных доказательств, что какое либо лечение, начатое в стадии В1 или В2 CVD, может задерживать начало прогрессирования заболевания и улучшать выживание. Этот недостаток убедительных доказательств был отражен в Согласованном Руководстве ACVIM по диагностике и лечению CVD; хотя этот документ не комментирует потенциальную ценность как ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (ACEI), так и бета-блокаторов (BB) в подгруппе собак в стадии В. Сообщенные данные о пользе хронической бета-блокады в моделях хронической митральной регургитации (MR), вероятно, являются мультифакторными и могут включать ограничение последствий хронической адренергической стимуляции на кардиомиоциты, изменения нагрузки и снижение работы кардиомиоцитов, относящихся, в частности, к снижению сердечного уровня (HR),непрямого системного систолического артериального давления (BP), левожелудочковой (LV)  сократимости и потенциально обьема регургитации.

 

Карведилол является неселективным BB 3 поколения и альфа -1 блокатором с дополнительным антиоксидантным эффектом и, поэтому, комбинирует потенциальную пользу неселективной бета-блокады со снижением постнагрузки за счет блокирования альфа -1 рецепторов. Дополнительно, антиоксидантные возможности могут снижать окислительный стресс, ассоциированный с прогрессирующей сердечной недостаточностью. Кардиологическая служба Техасского Университета (TAMU) стандартно предлагает клиентам начинать прием карведилола, как только у их собаки диагностирована ранняя или слабо выраженная доклиническая CVD. Собакам с прогрессирующим ремоделированием, которые рассматриваются как собаки, которым угрожает риск CHF, карведилол не назначается. Этот ретроспективный обзор сообщает об исходе серии случаев у собак, которые начали прием карведилола в доклинической стадии CVD.

Имеется интерес к оценке хронической бета - блокады для лечения умеренной до тяжелой хронической первичной MR у человеческих пациентов. В одном ретроспективном исследовании сообщалось, что использование бета - блокады имело пользу для выживания у человеческих пациентов с хронической тяжелой MR, характеризующейся нормальной фракцией выброса LV, однако, это не было подтверждено проспективными исследованиями. В одном небольшом пилотном исследовании сообщалось о том, что кратковременное лечение (14 дней) бета-блокаторами (BB) (пролонгированная форма метопролола) не изменяло обьем регургитации между ударами сердца, но снижало обьем регургитации за минуту, также как и работу LV. Это исследование показало необходимость больших рандомизированных клинических исследований  для того, чтобы выяснить, ведут ли благоприятные краткосрочные влияния бета-блокаторов   на работу LV к снижению риска прогрессирования систолической дисфункции LV и улучшению симптоматики.

 

Есть сообщения о фармакодинамике длительного перорального применения карведилола (0,05 -1,5 мг/кг) у нормальных собак. В то время как фармакокинетические данные демонстрируют низкую и вариабельную оральную биодоступность, наводя на мысль о требовании 6 часового интервала между дозами, фармакодинамические данные говорят о 12-24 интервале между приемами для адекватного обеспечения бета-блокады. Uechi с коллегами сообщал о кардоваскуляторных и почечных эффектах перорального назначения карведилола (0,2 - 0,8 мг/кг каждые 24 часа) у собак с экспериментальной MR и контрольных собаках, что говорит о том, что доза 0,4 мг/кг перорально каждые 24 часа может быть целесообразной целевой дозой у собак с заболеваниями сердца.

 

Карведилол в настоящее время используется некоторыми ветеринарами в доклинической стадии CVD и других сердечных заболеваниях, однако дозирование является вариабельным. Оценка базовых данных в настоящем исследовании подтверждает, что хотя 87% собак имели стадию В2, большая часть их находилась в начале  этой стадии. Медиана  LA:Ao(M-mode) была чуть выше границ нормы и LA:Ao(2D) было в пределах нормы. Медиана LVIDd-N и LVIDs-N были в пределах норм. Фактически, только одна собака имела LVIDsвыше границ нормы, наводя на мысль о том, что на основании этого эхокардиографического параметра, систолическая функция LV была сохранена у большинства этих собак. Собаки с этой стадией CVD могли представлять собой идеальную популяцию для начала бета-блокады, поскольку они с наименьшей вероятностью демонстрировали побочные эффекты, а патофизиология хронической MR наводит на мысль, о том, что побочные эффекты избыточной адренергической стимуляции могут быть важным фактором относительно раннего прогрессирования заболевания. Сообщенные полезные эффекты ВВ на ремоделирование   и систолическую функцию типично, думается, представляют долговременные изменения после постепенной бета-блокады. Было обнаружено, что  LVIDsи LVIDs-N оба были значительно увеличены и FS% снижалась, наводя на мысль о том, что систолическая функция LV снижалась по сравнению с базовыми данными. Хотя это может быть следствием прогрессии CVD, тот факт, что другие параметры, относящиеся к общему  ремоделированию (VHS, LVIDd, LVIDd-N, LA:Ao) значительно не отличались от базовых и медиана времени до переоценки была относительно короткой ( медиана 4,59 месяцев), в  отношении  к прогрессии  CVDтребуются альтернативные обьяснения. Все собаки, кроме одной имели нормальную систолическую функцию левого желудочка по отношению к базовым показателям. Однако, трудно оценивать сократимость LV, вследствие  трудности ее интерпретации при MR.

 

Возможно, что собаки с доказательство обьемной перегрузки вследствие CVD могли иметь нарушенную сократимость LVна клеточном уровне, но пока имели нормальные показатели фазы выброса, такие как LVIDs-N. Постепенная хроническая бета-блокада может выявить скрытое снижение сократимости за счет ослабления адренергической поддержки, но, в конечном итоге, имеет полезный эффект ограничения работы миокарда. Возможно, что хроническая бета –блокада может задерживать и останавливать прогрессию систолической дисфункции при CVD, но не реверсировать ее и что большая часть собак со стадией В2 CVD может уже страдать от значимых ограничений врожденной сократимости LV.Существует соблазн уравнять снижение систолической функции LV (увеличенные LVIDs и LVIDs-N ) с негативным эффектом, но исторически, не доказано, что относительно короткие гемодинамические изменения являются хорошими предсказателями важных долговременных результатов выживания.

 

Фактически, было показано, что базовые LVIDs и LVIDs-N не были значительно ассоциированы со  смертностью от всех причин у этой группы собак. Наконец, потенциальная польза длительного снижения частоты сердечных сокращений должна быть рассмотрена. Как ожидалось, парный анализ обнаружил, что частота сердечных сокращений значительно снижалась. Длительное снижение частоты сокращений сердца снижает минутный обьем митральной регургитации , что может вести к снижению давления в левом предсердии. Сообщалось о нескольких прогностических маркерах как начала CHF, так и общей смертности у собак со стадией В CVD. В исследовании, сообщенном здесь, инивариативный анализ показал, что развитие CHF, возраст, LVIDd, andLVIDd-N были значительно связаны со  смертностью от всех причин. Обовсехэтихпараметрахранеесообщалось. В этом исследовании. мультивариативный анализ также обнаружил, что HR и доза карведилола были значительными. Как и с CHF и возрастом, HR ранее сообщался как значимый показатель по отношению к прогнозу при CVD. Данные о том , что доза карведилола была значительно ассоциирована со  смертностью от всех причин интересны и наводят на мысль, что более высокая доза дает более длительное выживание или, альтернативно, что собаки с менее тяжелым заболеванием переносят титрацию лучше и /или получают более высокую дозу карведилола, и в последующем живут дольше. В этом исследовании не было собак, имевших побочные эффекты во время титрации, что говорит о том, что применение максимальной дозы карведилола не относилось к появлению побочных эффектов, и большинство собак с более тяжелым ремоделированием получали более низкие дозы карведилола. Десять из 38 собак (26,3%) не достигли уровня целевой дозы (1-1,5 мг/кг 2 раза в день). Семь из 10 этих собак имели LVIDd-N>1.7 . что считается плохим прогностическим показателем у собак с CVD. Если мы предполагаем дозозависимый эффект, данные о том, что более высокая доза карведилола была ассоциирована с более низким соотношением соотношением рисков, даже когда другие ковариантные, включая начало CHF, были взяты в расчет, обеспечивают непрямое доказательство, что карведилол хорошо переносился в этой когорте собак.

 Это исследование наводит на мысль, что карведилол в начальной дозе 0,31 мг/кг перорально 2 раза в день (0,26-0,35; разброс от 0,15 до 0,53) и целевая доза 1,11 мг/кг 2 раза в день (0,81-1,32; разброс от 0,27 до 2,02) безопасен и хорошо переносится собаками в стадии В1 и ранней стадии В2 ( нормальные LVIDsи LVIDs-N), если используется протокол титрации, который включает 50-100% увеличение дозы каждые 7 дней до достижения целевой дозы. Медиана выживания для всех собак была 48,5 месяцев с 95% доверительным интервалом 38,3-58,6. Данные этого  исследования говорят  о том, что карведилол в сообщенных дозах хорошо переносится у маленьких пород собак со стадией В CVD. Необходимы дополнительные проспективные исследования для оценки эффективности.

.