Дегенерация межпозвонковых дисков у собак: последствия, диагноз, лечение, будущие разработки

 November/December 2013

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvim.12183

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Краткое содержание

Доказательства дегенерации   межпозвонковых дисков (IVDD)  встречаются очень часто  и ее распостраненность увеличивается с возрастом. Она имеет много важных последствий, поскольку часто является прелюдией к появлению грыжи диска, которая может травмировать спинной мозг, спинальные нервы или и то и другое. Этот обзор суммирует продвижения в диагностике и лечении IVDD с пятидесятых годов прошлого века, когда были опубликованы первые детальные описания дегенеративных изменений межпозвонковых  дисков.Здесь также описываются новые подходы к лечению, ассоциированному с повреждениями спинного мозга и новые методы классификации тяжести поражений, которые разрабатываются в настоящее время.

 

Дегенерация межпозвонковых  дисков является неизбежным проявлением старения и приводит к серии прогрессивных патологических изменений в их структуре. Однако, хотя этот дегенеративный процесс может влиять на биомеханику позвоночного столба, он имеет малую клиническую значимость, если не имеется изменений в контуре диска или выхода его компонентов, часто повреждающих спинной мозг и ассоциированные нервы. Поэтому, основной интерес представляет повреждение, которое возникает вследствие дегенерации, способ его лечения и профилактики. В этом обзоре, мы суммировали механизмы IVDD, подчеркивая вариабельность вариантов грыжи межпозвонковых  дисков (IVDH),  и ассоциированные механизмы спинального повреждения (SCI), описывая обоснования для современных методов лечения и внедрения достижений в диагностике и лечении, которые разрабатываются в настоящее время.

---

Нормальный межпозвонковый  диск собак состоит из несжимаемого пульпозного ядра, происходящего из эмбриональной хорды, вместе с охватывающим его фиброзным кольцом, которое, вместе с хрящевыми конечными пластинками примыкающих позвонков, ограничивает ядро. Несжимаемая природа ядра, вместе связочным фиброзным кольцом, обеспечивает суставное соединение  между позвонками, которое  позволяет производить ограниченное движение в любой плоскости и тем, самым, противостоять силе сжатия, направленной вдоль длинной оси позвоночника, которая создается абдоминальными мыщцами и мыщцами, поддерживающими голову

 

Инициирующим фактором для IVDD у человека, видимо, является потеря диффузионной способности сосудов концевых пластинок позвонков, которые обеспечивают питание пульпозного ядра. Это снижает продукцию внеклеточного матрикса, который преимущественно состояит из гидрофильных протеогликанов и, следовательно, нарушает механические свойства ядра, приводя к вторичным дегенеративным изменениям в фиброзном кольце. Дегенерация кровоснабжения может возникать вследствие различных механизмов у человека, но  дегенерация межпозвонковых дисков собак  наиболее часто ассоциирована с мультигенными предрасположенностями. Некоторые из них могут вызывать васкулопатию, но, по -видимому, другие, участвующие в этом процессе гены, ассоциированы с предрасположенностью к хондродистрофии.

 

Таким образом, хотя васкулопатия может быть важным путем в дегенеративном каскаде, преждевременное старение хордовых клеток и замещение их хондроцитоподобными клетками рассматривается как критический механизм у хондродистрофичных собак. Анализ экспрессии генов с помощью ДНК-микрочипов здоровых дисков, в сравнении с дегенеративными дисками собак, наводит на мысль, что     супрессия канонической   Wnt   сигнализации и   caveolin-1 экспрессии     могут быть критическими   шагами к потере популяций хордовых клеток.

 

Патологические особенности дегенерации межпозвонковых дисков у собак были описаны в классическом исследовании Хансена, опубликованном приблизительно 60 лет назад. Хансен описал 2 отчетливые формы IVDD, каждая типично встречающаяся у различных типов собак. При хондроидной дегенерации, которая встречается преимущественно у хондродистрофичных собак, пульпозное ядро дегидратируется, его клетки дегенерируют и вся структура становится дистрофически кальцифицированной. Эта дегенерация изменяет распределение внутридискового давления, вызывая фокусы механического стресса в фиброзном кольце.

 

Со временем, этот патологический стресс может привести к разрыву индивидуальных коллагеновых пучков кольца, до тех пор, пока не произойдет окончательное механическое повреждение, которое может возникнуть катастрофически, выпуская дегенеративное ядро. Эта экструзия может произойти в любом направлении, но чаще в дорсальном направлении, вследствие того, что ядро позиционировано эксцентрически в пределах кольца. Хансен ассоциировал этот тип дегенерации с хондродистрофичными собаками и назвал последующую грыжу ядра «тип 1» IVDH.

 

При фиброидной дегенерации, которая встречается преимущественно у нехондродистрофичных собак, кольцо находится в центре дегенеративного процесса, хотя содержание коллагена в ядре увеличивается, иногда разделяя его на 2 дольки.Волокна кольца отделяются друг от друга, позволяя аккумулироваться тканевой жидкости и плазме. Со временем и при механическом давлении, направленном на ядро (с тенденцией к более дорсальному направлению), этот дегенеративный процесс вызывает утолщение кольца, особенно дорсально. Это может вызывать протрузию кольца в вертебральный канал, где оно может сдавливать спинной мозг или корешки спинальных нервов. Этот тип дегенерации межпозвонковых дисков собак был ассоциирован с нехондродистрофичными собаками и мог вести к грыже диска, названной грыжа Хансена “типа II.”

 

Более недавние гистологические исследования, хотя, в общем, поддержали оригинальные описания Хансена, говорят о том, что имеется меньшая разница между дегенерацией у хондродистрофичных и нехондродистрофичных собак, чем ранее предполагалось. Специфически, более продвинутые стадии дегенерации фиброзного кольца у нехондродистрофичных собак показали замещение хордовых клеток хондроцитоподобными клетками, что схоже с процессом, который наблюдается у хондродистрофичных собак. С клинической точки зрения, патологическая дифференциация, выполненная Хансеном, в общем, выдержала испытание временем; большинство случаев клинически релевантной IVDH может быть классифицировано в один из 2 типов синдрома. Тем не менее, некоторые случаи IVDH не вписываются ни в одну из двух категорий.

 

Общим местом является наблюдение оторванных частей кольца в позвоночном канале как хондродистрофичных, так и у нехондродистрофичных собак. Далее, клинические симптомы могут возникать быстро в ассоцииации с типом  II  IVDH, а хронические клинические симптомы могут быть ассоциированы с типом I  IVDH. Далее, имеются разногласия о том, какие собаки могут быть причислены к хондродистрофичным, поскольку кокер спаниели и бигли часто включаются в эту группу, несмотря на отсутствие характерных коротких конечностей.

---

 

Хотя дегенерация межпозвонковых дисков собак   встречается очень часто, особенно у хондродистрофичных пород, большинство больных собак не демонстрируют внешних проявлений этого дегенеративного процесса. Когда наблюдаются клинические симптомы, они обычно возникают вследствие воздействия дегенеративного диска на нервные структуры, что может вызывать как боль, так и неврологическую дисфункцию различной степени тяжести. Растяжение волокон дорсальной части фиброзного кольца или дорсальной продольной связки также может вызывать боль активацией богатой ноницептивной иннервации, которую эти структуры содержат.

 

Когда наблюдаются клинические симптомы, они могут происходить как от (1) растягивании волокон дорсальной продольной связки, что может вызывать боль за счет стимуляции ее ноницептивной иннервации; или (2) от  воздействия дегенеративного диска на нервные структуры, что может вызывать как боль, так и неврологическую дисфункцию различной степени тяжести.

 

Термин IVDH может быть использован для суммирования механизмов, за счет которых дегенеративный диск может вызывать боль и неврологический дефицит, и расшифровывается как локализованное смещение межпозвонкового  диска за нормальные трехмерные анатомические пределы диска. Эту патологию можно разделить на 2 подтипа (игнорируя узлы Шморля; эта патология имеет неясное клиническое значение для собак), каждый из которых ассоциирован с различными типами дегенерации межпозвоночных дисков: (1) экструзии дегенеративного ядра (тип I) или (2) протрузии дегенеративного кольца в вертебральный канал (тип II). Эти 2 подтипа подразумевают различные варианты повреждения спинного мозга. Экструзия ядра приводит к смешанной компрессивной и контузионной природе поражения, пропорции каждой из них варьируют в зависимости от обьема материала и скорости, с которой происходит экструзия.

 

Таким образом, конечный результат может варьировать между почти полной контузией до почти полной компрессии. Наоборот, протрузия кольца обычно, но не эксклюзивно, наблюдается в период от месяцев до лет и, поэтому, вызывает медленно прогрессирующую компрессию смежного спинного мозга. Однако, вследствие движения сегментов позвоночника, она также может дополняться динамической компрессией, при которой компрессия варьирует по тяжести от момента к моменту, в зависимости от непостоянного положения позвонков (Изобр 1)

Изобр 1. Линейная диаграмма, иллюстрирующая динамическую компрессию, ассоциированную с протрузией межпозвонкового диска.(А) В состоянии покоя, протрузия дорсального кольца, вызывает слабую компрессию спинного мозга. (В) В течение спинальной дорсофлексии, спинальная компрессия усиливается. Желтая связка, находящаяся дорсальнее спинного мозга, может также способствовать компрессии спинного мозга во время дорсофлексии.

 

 

Увеличение использования магниторезонансной томографии (MRI) для диагностирования поражений позвоночного столба у собак позволила идентифицировать более широкий спектр диск-ассоциированных повреждений спинного мозга. Наиболее значимой из них является подострая экструзия очевидно нормального ядра межпозвонкового диска, предположительно связанная с супрафизиологическим, механическим стрессом во время выполнения спортивных упражнений.Часть ядра с взрывной скоростью выстреливается из кольца и его смещение может легко наблюдаться на MRI.Этот тип экструзии диска также иногда может ошибочно отнесен к грыже межпозвоночного диска “тип III, но этот термин не должен использоваться, поскольку такие случаи не показывают наличие предшествующей дегенерации диска. Вместо этого, Хансен использовал термин травматический пролапс диска. Поражение спинного мозга. вызванное этими взрывными поражениями, широко варьирует, но может быть очень тяжелым (см ниже).

 

Схоже с этим, но отчетливо различающееся, поражение, описанное в шейном регионе у собак, при котором материал выглядит гиперинтенсивным на T2WMRI сканах, наблюдается вентральнее спинного мозга (Изобр 2). Рентгенологическая интерпретация поддерживает хирургические находки в некоторых случаях, является то, что материал экструдированного гидратированного ядерного материала и может быть ассоциирован с умеренной спинальной компрессией; тяжесть ассоциированной SCI вариабельна.

Изобр 2. T2WMRI изображения от собаки с острым началом неамбулаторнорного тетрапареза и атаксии, локализованной в шейном отделе спинного мозга. (А) Сагиттальные изображения выявили фокальную вентральную экстрадуральную компрессию спинного мозга дорсальнее C5–C6 дискового пространства с ассоциированным сужением дискового пространства и частичной потерей нормального T2 ядерного сигнала.(В) Поперечное изображение через C5/C6 межпозвоночный диск, иллюстрирующее гиперинтенсивный материал вентральнее спинного мозга с изображением типа « чайка».Эти MRI особенности характерны для экструзии гидратированного пульпозного ядра, которая была подтверждена хирургически.

 

 

Контузионное повреждение наиболее понятно из всех механизмов повреждений, ассоциированных с IVDH, поскольку его относительно легко воспроизвести в лаборатории. Первой моделью (кстати, опробованной на экспериментальных собаках) был метод ударного повреждения после падения, при котором определенная масса падала с определенной дистанции, воздействуя на спинной мозг, и затем удалялась. Этот метод был значительно усовершенствован в последние десятилетия и сейчас моделирование основано на повреждении спинного мозга, контролируемое компьютером, почти исключительно с использованием грызунов, при котором скорость, сила и продолжительность контузии варьируются, и которое также включает обратную информацию, чтобы обеспечить воспроизводимость силы и удара и постоянность повреждения.

 

Это моделирование на лабораторных животных обеспечивает базовую информацию, на основании которой делаются выводы о биохимических и клеточных процессах, которые наблюдаются при SCI у клинических пациентов и обозреваются во многих базовых научных, медицинских и ветеринарных публикациях. Несущественное, локализованное аксональное повреждение может быть выявлено немедленно после контузии спинного мозга и имеется доказательство сосудистого повреждения, включая нарушение гемато-спинального барьера, со слабовыраженным структурным повреждением при такой травме.

 

После этого первичного повреждения, в течение нескольких последующих дней (приблизительно 7) развивается вторичное повреждение, запущенное немедленными сосудистыми (вазоконстрикция плюс экстравазация клеток и плазмы в нейропиль) и клеточными реакциями, которые вызывают прогрессирующее повреждение ткани с кульминирующей потерей нейронов, олигодентроцитов и аксонов и окончательным замещением разрушенной ткани тканевой жидкостью, реактивными астроцитами или и тем и другим. Механизмы, лежащие в основе этого вторичного повреждения были установлены в предыдущие 2 десятилетия лабораторными исследованиями и это дает основание для надежды, что лечение будущего может ослаблять прогрессирующую деструкцию ткани спинного мозга, что, в настоящее время, неизбежно следует за тупыми травмами спинного мозга.

 

Ключевым патологическим результатом контузионного повреждения является поступление кальция в тела нейронов, аксонов, астроцитов и олигодендроцитов. Это активирует широкий круг энзимов, таких как calpains и caspases, которые активируют аутодеструктивные механизмы и могут приводить к апоптозу и некрозу. Конечные результаты этого процесса тоже иллюстрируются в исследованиях, проведенных у эутаназированных ветеринарных пациентов. Свободные радикалы, выпускаются   после энзиматической деструкции митохондриальных мембран, активированной микроглии и активации нейронной синтазы оксида азота и вызывают прогрессивное повреждение клеточных мембран и дополнительные циклы смерти клеток.Активированные сигнальные пути воспаления вызывают нарушение тонуса сосудов и инфильтрацию воспалительными клетками нейропиля.

 

Активация микроглии, по- видимому, является важным событием у собак с естественно встречающимся SCI, и выпуск цитокинов в этой клеточной популяции может быть важным в управлении врожденными воспалительными реакциями. В частности, интерлейкин -1 (IL-1),фактор тканевого некроза (TNFα), и оксид азота участвуют в повреждении нейронов и олигодендроцитов; однако, имеется также доказательство, что микроглия также может играть защитную роль при SCI. К примеру, микроглия также продуцирует трансформирующий фактор роста (TGFβ), который имеет нейропротективные эффекты и имеется прямое доказательство из invivo исследований, что трансплантация активированных макрофагов может быть ассоциирована с регенерацией аксонов и функциональным улучшением.

 

Нейтрофилы накапливаются в ранних стадиях и прямо вызывают клеточную гибель, поскольку они продуцируют свободные радикалы, которые разрушают клеточные мембраны. За ними следуют лимфоциты, которые становятся аутореактивными, имеющие целью ранее скрытые антигены центральной нервной системы. С другой стороны, имеется также доказательство полезных эффектов Т-клеточно -обусловленных ответов на аутоантигены из производных миелина, что говорит о тонком балансе между повреждением и защитой, которые могут зависеть от факторов, которые пока не полностью понятны.

 

Поступление кальция первоначально зависит от клеточной деполяризации (вследствие прямого повреждения), способствующей входу натрия, который затем обменивается на кальций,особенно в аксонах. Клеточная деполяризация также способствует выпуску возбуждающих нейротрансмиттеров, главным образом, глютамата, который может, в свою очередь, способствовать входу кальция при помощи NMDA рецепторов. Глютамат в избытке является токсичным при этом процессе, что называется эксайтотоксичностью. Разрушение олигодендроцитов ( которые особенно уязвимы, вследствие большой площади их мембран и NMDA рецепторов) будет вести к демиелинизации аксонов, которая, в свою очередь, делает их более чувствительными к деструкции.

 

Итоговый гомеостаз устанавливается ответами астроцитов, что формирует новые глиальные мембраны и восстанавливает гемато-спинальный барьер. Конечным результатом является формирование глиальных рубцов, состоящих из реактивных астроцитов плюс значительное отложение протеиногликанов хондроитина сульфата и кератина сульфата, все они являются сильными ингибиторами регенерации отростков аксонов, таким образом, предотвращая восстановление поврежденных соединений в поврежденной зоне.

 

Как правило, неповрежденные ткани (если они остались) локализуются на периферии спинного мозга. Это наводит на мысль, что более центральные регионы более чувствительны к контузионному повреждению, вероятно, вследствие того, что кровеносные сосуды в сером веществе более легко повреждаются и внутренняя часть белого вещества находится в зоне водораздела между кровью, доставляемой периферическими артериями и кровью центральной вентральной артерии. Имеется также доказательство, что серое вещество центральной нервной системы имеет более выраженные энергетические потребности, чем белое вещество, делая его более чувствительным к нарушению кровоснабжения, ассоциированного с повреждением.

 

 

Типично, контузионное повреждение ассоциировано с быстрой потерей неврологической функции, наблюдающееся в течение от нескольких секунд до нескольких минут. Однако, при ассоциации с IVDH, клинически наблюдаемые проявления могут встречаться в течение периода от нескольких минут до нескольхих дней, в зависимости от скорости экструзии ядра.Локализация поражения обычно нетрудно устанавливается, на основании типичного набора клинических признаков, которые ожидаются при поперечной миелопатии в специфической локализации.В некоторых острых случаях клиническая картина может быть осложнена спинальным шоком, при котором спинальные рефлексы, каудальнее тяжелого острого поражения, могут быть сниженными (иногда в течение нескольких дней), хотя это зависит от вида (и используемого определения).

 

Эта клиническая картина может создавать путаницу, относительно точной локализации, поскольку снижение рефлексов конечности наводит на мысль о поражении в пределах спинального утолщения. Для примера, после тяжелого грудопоясничного повреждения сгибательные рефлексы тазовых конечностей у собак могут быть сниженными или отсутствовать в течение до 24 часов. Внимательное рассмотрение кожнотуловищного рефлекса (панникулюса) может обеспечить точную локализацию поражения в таких случаях. Изменения в координации рефлекса мочеиспускания, которые встречаются в течение первых нескольких недель после грудопоясничного SCI, иногда также являются отражением разрешения спинального шока.

 

Миеломаляция может распостраняться краниально и каудально от эпицентра повреждения и в некоторых случаях будет подниматься и опускаться на расстояние нескольких сегментов, что может быть фатальным. Она наиболее распостранена после тяжелой грудопоясничной контузии и может наблюдаться примерно у 10% собак, у которых имеется полная потеря болевой чувствительности с тазовых конечностей. Механизмы, вследствие которых развивается восходящая миеломаляция, неполностью понятны, предполагается, что миеломаляция развивается вследствие ишемии,вероятно, происходящей вследствие спазма и тромбоза сосудов.

 

Типичные клинические симптомы восходящей и нисходящей миеломаляции включают потерю изначально нормальных спинальных рефлексов, аключая сгибательные рефлексы на грудных и тазовых конечностях, респираторный дистресс и, в конце концов, во многих случаях смерть, как результат респираторного паралича. Угрожающие симптомы ее развития, такие как сниженная температура тела и восходящий cutoff, кожнотуловищного  рефлекса (панникулюса), могут быть выявлены в течение примерно 2 дней после повреждения. При этом состоянии не существует лечения, а собаки с дистрессом должны быть эутаназированы.

 

 

Хотя компрессия спинного мозга часто наблюдается как у людей, так и у животных, существует на удивление мало лабораторных исследований этой патологии. Давно известно, что хроническая компрессия приводит потере аксонов с признаками дегенерации Валериана в сегментах дистальнее поражения, и, в общем, представляется, что повреждение белого вещества более заметно. Механизмы, вследствие которых это происходит, еще не выяснены, но считается, что они вызваны плохим кровотоком за счет повышения давления в пределах границ мягкой мозговой оболочки. Однако, также имеются доказательства, полученные из in vitro исследований, что слабая компрессия может вызывать обратимый блок проведения, вероятно, обусловленный изменениями в мембранной проницаемости. Пролонгированная компрессия спинного мозга у экспериментальных животных ассоциирована с демиелинизацией.

 

 В 1969 г Райт и Палмер описали гистологическую картину спинного мозга, который испытывал компрессию в течение длительного периода времени, и пришли к выводу, что нарушение венозного дренажа было ответственно за плохой кровоток через очаг поражения. В более позднем экспериментальном исследовании у собак, al-Mefty et al сообщили, что эпицентр поражения был в водоразделе отделов спинного мозга, в соединении между регионом, снабжаемым периферическими артериями и вентральной спинальной артерией. Поэтому, в этой модели, наиболее поврежденной зоной, вероятно, является периферия серого вещества, но при этом повреждается как серое, так и белое вещество.

 

Однако, в этой модели использовалось дополнительное увеличение давления, для того, чтобы продуцировать долговременную компрессию, и был вовлечен шейный регион, наводя на мысль, что динамическая компрессия также может играть важную роль. И наоборот, в других моделях демонстрировалась прогрессивная потеря серого вещества, в зависимости от продолжительности и выраженности компрессии, наводя на мысль о том, распределение повреждения при хронической компрессии включает как серое, так и белое вешество. Оценка патологического материала от собак с хронической протрузией диска поддерживает эту точку зрения.

Изобр 3 Поперечный полутонкий срез через регион хронической спинальной компрессии, иллюстрирующий большую потерю серого вещества, * показывает единственный остающийся регион серого вещества (дорсальный рог. Также имеется существенная потеря белого вещества и целостности аксонов.              Голубой толуидин, шкала: 500 мм.

 

 

Компрессия спинного мозга, вызванная типом II IVDH, классически ассоциируется со слабо выраженным   началом клинических симптомов. Владельцы типично сообщают о потере функции, встречающейся в течение периода от недель до месяцев, часто с периодами внезапного острого ухудшения состояния. Симптомы зависят от локализации поражения и могут включать дефицит как серого, так и белого вещества и обычно прогрессируют очень медленно. Симптомы боли могут отмечаться владельцами, хотя они, вероятно, не отражают компрессию спинного мозга (поскольку паренхима спинного мозга не содержит болевых рецепторов), но могут отражать стимуляцию болевых рецепторов фиброзного кольца или возникают вследствие компрессии нервов.

 

 

Грыжа межпозвонкового диска  собак также может вызывать повреждение периферических нервов, вследствие близости спинальных нервов к межпозвоночным дискам. Хотя контузионные повреждения нервов могут встречаться как результат поражений межпозвоночных дисков, эти эффекты самопроизвольно исчезают, в то время как компрессия является более частой и более трудной для лечения. Существуют 2 основные анатомические локализации, в которых наблюдается компрессия нервов — позвоночный канал в поясничнокрестцовом регионе и позвоночные отверстия в любом межпозвоночном пространстве. Нервы в межпозвонковых  отверстиях чувствительны к компрессии, если грыжа межпозвоночного диска локализуется скорее латерально, чем дорсолатерально и иногда может сдавливать нерв латеральнее отверстия. Спинальные нервы часто сдавливаются при типе I TL IVDH и это является вероятным источником боли.

 

В шейном или поясничнокрестцовом регионах латерализованные экструзии дисков могут вызывать хромоту или боль в конечности из-за компрессии нервов. В поясничнокрестцовом регионе, один или несколько нервов в cauda equina могут быть сдавлены в пределах позвоночного канала, вызывая  различные клинические симптомы, ассоциированные с дефицитом функции каудальных поясничных, крестцовых и каудальных нервов. Латерализованные поражения межпозвонковых  дисков  собак также могут встречаться в поясничнокрестцовом регионе и животные с такой патологией обычно чаще демонстрируют хромоту, чем типичный неврологический дефицит, которая может привести владельцев на консультацию к ортопеду. Компрессия нервов может очень болезненна и этот тип поражения должен подозреваться у животных, которые демонстрируют резкую боль, даже без наличия других локализованных симптомов.

 

Визуализация

 В прошлом, миелография стандартно использовалась для выявления пораженного региона и установления окончательного диагноза IVDH. Миелография полезна для дифференциации региона спинного мозга, который очевидно увеличен в обьеме (что наблюдается при контузионном поражении),  а также  для выявления  регионов измененного субарахноидального пространства, что может быть использовано для диагностики локализации экструдированного ядра и протрузированного фиброзного кольца. В настоящее время, способы диагностики в поперечном сечении, в частности  MRI и CT, заменили другие технологии, поскольку обладают большими диагностическими возможностями.

 Магниторезонансная томография (MRI)

 Магниторезонансное изображение не имеет себе равных в способности детального изображения  паренхимы спинного мозга, и постконтузионное  повреждение будет демонстрировать области гиперинтенсивности  на  T2W сканах, которые будут коррелировать с областями, где нарушен барьер между кровью и спинным мозгом (гиперинтенсивность, предположительно, является следствием отека, некроза или геморрагии). Вдобавок, имеется доказательство, что протяженность  T2W  гиперинтенсивности после острой экструзии диска  может иметь прогностическую ценность.

Специфические секвенции могут быть использованы для идентификации областей геморрагии и, недавно, диффузионная тензорная магниторезонансная томография была введена  в ветеринарную практику; она может обеспечить более хорошее определение областей повреждения белого вещества и из выраженности. (Изобр 4) В белом веществе спинного мозга водная диффузия высоко анизотропна, что означает, что вода диффундирует преимущественно в краниокаудальном или каудокраниальном направлении, параллельно миелинизированным аксонам. Сниженная диффузионная анизотропия показывает демиелинизацию, аксонопатию, или и то и другое и может рассматриваться как индикатор функционального двигательного восстановления.

Изобр 4.Диффузионная тензорная трактография.(А) Синие тракты, простирающиеся влево, по направлению от многоцветного трехпроекционного обьема, являются графическим отражением водной диффузии в спинном мозге.Это изображение создается компьютерным алгоритмом, основанным на диффузионной анизотропии и направлении диффузии.  Данные по диффузии кодируются цветом, при этом голубой представляет высокоанизотропную диффузию в краниокаудальном плане. (В) Материал экструдированного межпозвоночного диска нарушил основное направление водной протонной диффузии (краниокаудальный =  синий) и это показано изменением цвета на зеленый. Компрессия спинного мозга  на этом уровне выявляется как утоньшение визуально представленной ткани.

Компьютерная томография имеет преимущество в том, что она исключительно чувствительна к изменениям рентгенографической плотности, таким образом, обеспечивая определение и высокачественное пространственное изображение кальцифицированного ядерного материала в пределах вертебрального канала или межпозвоночных отверстий. Она также обеспечивает изображение в поперечном срезе, которое позволяет очень ясно определять локализацию экструдированного или  протрузированного материала по отношению к спинному мозгу. Его недостатком в диагностике  IVDH типа I является то, что экструдированный материал может не иметь выраженной кальцификации или может иметь маленький обьем и, поэтому, его может быть трудным выявлять, что может расцениваться как сниженная чувствительность к острой грыже диска, в сравнении с миелографией,  по некоторым сообщениям. Далее, геморрагия, ассоциированная с экструзией диска, неясно дифференцируется от спинного мозга.В целом,  выбор между этими методами диагностики симптоматической IVDH зависит от того, что является более важным, изображение спинного мозга или сам по себе компрессирующий материал.

При слабо до умеренно выраженной  SCI,  наиболее важной целью является точная локализация экструдированного материала, чтобы спланировать хирургическую операцию для оценки и удаления его. Это может быть достигнуто  CT в большинстве случаев. Но  MRI обеспечивает огромное преимущество в выявлении неминерализованного компрессирующего материала, такого как первично существующая геморрагия или  IVDH типа II. В тяжелых случаях SCI, если имеется повреждение достаточной серьезности, так что у собаки исчезает ощущение глубокой боли, крайнюю важность играет идентификация любой области SCI  и ее протяженность, поскольку прогноз для этих животных обычно неясный и лечение должно точно соответствовать необходимости лечения  для конкретного пациента. Иногда, могут иметься тяжелые изменения спинного мозга по картине MRI, полученные в местах, отдаленных от экструзии диска (см Изобр 5) и иногда  MRI  может наводить на мысль об отсутствии необходимости хирургического лечения, поскольку некоторые такие случаи не имеют очевидных экстрадуральных компрессивных  поражений.

  Изобр 5. MRI  изображения спинного мозга у собаки с тяжелым повреждением спинного мозга, показывающие как Т2 -взвешеннные изображения дают неоценимую информацию относительно повреждения спинного мозга, ассоцимированного с IVDH. (А) Среднесагиттальное изображение, показывающее минимальное доказательство IVDH  в L1/2. (В) Поперечное изображение на уровне сплошной  линии в (А), иллюстрирующее умеренную компрессию спинного мозга. (С) Поперечное изображение на уровне пунктирной линии в (А), иллюстрирующее область гиперинтенсивности серого вещества, ассоциированную со слабо выраженной компрессией спинного мозга.Эта собака была эутаназирована с симптомами восходящей миеломаляции через 3 дня после получения этих изображений.

 Судьба экструдированного ядра межпозвонкового диска 

---

 Лечение IVDD является обширной темой, которая вызывала много споров на протяжении многих лет. Однако, по многим вопросам в настоящее время имеется единое мнение, хотя доказательства, на которых это мнение основано, не такие сильные, как хотелось бы. Противоречия возникают вследствие того, что существует выраженная тенденция спонтанного восстановления функции после повреждения нервной системы, и, поэтому, существует спор по поводу того, в какой степени хирургическое вмешательство необходимо для того, чтобы добиться выздоровления. Другой трудностью является вариабельность проявления клинических симптомов и трудность определения того, рецидивирующие ли они или первичные, что может повлиять выбор лечения.

 Контузионные повреждения

 Не существует медикаментозных или хирургических вариантов лечения, которые однозначно улучшают функциональный исход  после контузии спинного мозга, за исключением поддержания артериального давления крови в нормальных пределах.Отсутствие эффективного лечения сохраняется, несмотря на интенсивные исследования  механизмов контузионного повреждения  SCI в течение последних 30 лет. В течение девяностых годов прошлого века наблюдался оптимизм по поводу лечения  метилпреднизолона натрия сукцината (MPSS), задаваемого в высоких дозах в течение 8 часов после повреждения. Считалось, что он может уменьшить функциональную потерю. Доказательства были получены  из экспериментальной работы  у грызунов и оказались подтверждены сериями рандомизированных клинических исследований на человеке, в частности Североамериканским Обществом по изучению травм спинного мозга (NASCIS) II. Однако, неуклонно растет недоверие к выводам исследований, на основании различия между группами и вопросов, относительно обоснованности  оценки мероприятий, а также рассмотрения возможных побочных системных эффектов терапии высокими дозами кортикостероидов.

В ветеринарной медицине, имеется даже больше причин не доверять результатам NASCIS, поскольку улучшение исходов, которое утверждалось, в основном, зависит от улучшения  функции серого вещества, в то время при большинстве ветеринарных IVDH целью является восстановление белой материи (поскольку, поражаются преимущественно области белого вещества спинного мозга). Далее, в небольшом  исследовании  на экспериментальных собаках не удалось выявить какое либо улучшение,в сравнении с плацебо, после  применения   MPSS, хотя это также могло быть результатом ошибки  II типа.

Ведение   контузионных повреждений спинного мозга, таким образом, заключается в  поддерживающем уходе с целью опорожнения мочевого пузыря при задержке мочи, плюс реабилитационные упражнения, направленные на ускорение выздоровления, хотя пока нет данных, поддерживающих их эффективность. Имеются многочисленные возможные осложнения тяжелых контузионных повреждений, такие как пневмония, декубитальные язвы и инфекция мочевых путей и поддерживающая помощь фокусируется на этих аспектах. Время, необходимое для восстановления варьируетсреди индивидуальных животных и зависит от тяжести  и локализации повреждения, но полный период восстановления занимает не менее 3 месяцев.

Некоторые контузионные повреждения являются настолько тяжелыми, что исключают функциональное восстановление. В настоящее время этих пациентов трудно идентифицировать во время повреждения, хотя у них будет потеря  восприятия глубокой боли вскоре после травмы. Методы идентификации этих случаев в настоящее время изучаются (напр. маркеры спинномозговой жидкости или крови), а те пациенты, которые не восстанавливаются после стандартных методов лечения, являются  обьектами новых подходов, имеющих целью  восстановление утраченных функций у собак с хронической стадией стойкого паралича (см ниже).

 Компрессия спинного мозга

 Компрессия спинного мозга, вызванная  IVDD, может лечиться медикаментозно или хирургически.Существует, очевидно, четкое обоснование хирургического лечения -компрессия может быть устранена различными хирургическими методиками, в зависимости от типа и локализации поражения. Однако, известно, что спинной мозг способен удовлетворительно функционировать даже когда он сдавлен в некоторой степени,хотя, как представляется,  существует пороговый уровень компрессии, за которым функция мозга резко ухудшается. Следовательно, возникает вопрос, какой уровень компрессии оправдывает декомпрессионную хирургическую операцию и это является наиболее спорным аспектом лечения IVDD. В статье  особенности лечения поражений диска типа  I и типа II обсуждаются отдельно.

 Компрессия, ассоциированная с IVDH II типа

 Клинические симптомы, ассоциированные с  IVDH II типа, прогрессируют в течение месяцев и часто ассоциированы с средне выраженной до тяжелой компрессии, которая  может усугубляться динамическим компонентом -особенно в шейном регионе. Эти случаи- ясные кандидаты на хирургическую операцию, поскольку существуют весьма малые шансы на спонтанное улучшение клинических симптомов. Поражение развивается медленно и редко ассоциировано с существенным воспалительным компонентом, который может спонтанно уменьшиться. Однако, выбор часто осложняется неясностью относительно скорости прогрессирования. Многое больные животные среднего возраста или старше, и если состояние только медленно прогрессирует, то неясно, необходимо ли устранять компрессию. Недавнее доказательство, относительно естественной природы собак с IVDH II типа в шейном регионе спинного мозга прояснило этот вопрос, наводя на мысль, что в период 12-18 месяцев, вероятно, мало пользы от хирургической операции. Нет сравнительных данных, доступных для грудопоясничных протрузий межпозвоночных дисков собак.

В целом, решение по каждой конкретной собаке, имеющей IVDH II типа выполняется после консультации с владельцем об их ожиданиях относительно качества жизни собаки и потенциала выздоровления или испытываемых страданий от повреждения. У крупных пород собак, и немецких овчарок особенно, также важно рассмотреть возможность одновременно протекающей дегенеративной миелопатии.  Исход после хирургической декомпрессии при  IVDH II типа часто очень благоприятный, особенно когда диск удаляли  с использованием корпектомии, хотя, конечно, часто имеется риск рецидивирования в другом месте, поскольку пораженные животные часто имеют несколько протрузированных дисков.

Основным альтернативным лечением при хронической компрессии являются кортикостероиды, используемые в противовоспалительных дозах.  Эти препараты снижают сосудистую проницаемость и, поэтому, снижают скапливание отечной жидкости  в пределах компрессированных тканей, таким образом, ослабляя клинические  симптомы, ассоциированные с компрессией. Однако, эта возможная польза должна быть взвешена, в сравнении с возможностью развития побочных эффектов лечения кортикостероидами, при которых потери веса и мышечной массы  являются наиболее опасными у собак с парезами

При экструзии  ядра межпозвонкового диска спинной мозг страдает от контузии и компрессии и протяженность каждой из них,  ответственная  на наблюдаемые клинические симптомы, будет варьировать между индивидуальными собаками. В некоторых, часто более хронически развивающихся случаях, могут наблюдаться экстремально большие компрессионные поражения, ассоциированные с экструзиями типа  I, часто с удивительно слабо выраженными клиническими симптомами (см Изобр 6). Такие животные часто демонстрируют значительную спинальную боль и только по этой причине они могут быть кандидатами на хирургическую декомпрессию.

Изобр 6. Т2 взвешенные   MR изображения от 2 собак с грудопоясничной экструзией межпозвонкового диска, иллюстрирующие вариабельные отношения между компрессией и выраженностью неврологического дефицита: Собака 1(А-С) была параплегичная с отсутствием ощущения боли с тазовых конечностей. (А) Среднесагиттальное изображение наводит на мысль, что имеется минимальная компрессия спинного мозга. (В) Поперечное Т2-взвешенное изображение эпицентра экструзии диска (L1/2 IVD) подтверждает отсутствие компрессии и подчеркивает гиперинтенсивность серой материи, которая часто бывает ассоциирована с компрессионными поражениями.(С) Поперечное Т2 -взвешенное изображение области тела позвонка L3 иллюстрирует экстенсивную краниокаудально распостраненную гиперинтенсивность серого вешества, которая может наблюдаться при тяжелом контузионном повреждении.

Собака 2 (D–F) могла самостоятельно передвигаться и имела парапарез и атаксию тазовых конечностей. ((D) Сагиттальные изображения наводят на мысль о выраженной компрессии спинного мозга, происходящей от фокальной экструзии диска.  (E)  Это подозрение подтверждено на поперечном изображении в области эпицентра IVDH (в T12–T13), также иллюстрируется латерализацию повреждения — частая особенность IVDH типа  I. Гиперинтенсивность спинного мозга неочевидна в месте компрессии (Е) или в смежных, некомпрессированных сегментах спинного мозга  (в L1/2) (F).

 Наиболее часто встречаются собаки, у которых экструзия развивается быстро. В таких случаях часто имеется значительная сопутствующая геморрагия и воспаление и отек спинного мозга, комбинированные с компрессией. В этом  случае возникает вопрос, при какой степени компрессии, когда она сочетается с контузией, необходима декомпрессионная хирургия. Этот вопрос был первым, адресованным ветеринарам в пятидесятых и шестидесятых годах прошлого века, когда  были сделаны сравнения в исходах между хирургическим и консервативным лечением. Заключение было такое: в общем,  декомпрессивная хирургия более предпочтительна, поскольку  у более большей пропорции животных восстанавливалась способность передвигаться. Доказательства были, однако, плохого качества по современным стандартам ветеринарных публикаций, главным образом, потому, что  критерии выбора были плохо документированы.

 Техники хирургических операций и медикаментозного лечения, которые использовались в ранних исследованиях довольно отличаются от тех, которые используются в настоящее время  и, поэтому, нельзя предположить, что разница в исходах между хирургическим и терапевтическим лечением  в настоящее время будет аналогичной величины, в сравнении с ранними исследованиями.

 Совсем недавно, Levine с коллегами исследовал исходы после консервативного лечения для собак,  у которых были диагностированы клинические симптомы, предположительно отнесенные к IVDH в грудопоясничном или шейном регионах.Эти находки подтвердили  более ранние данные, в частности, предполагающие, что консервативное лечение,  в общем, является успешным. У приблизительно 50% собак улучшался их первоначальный неврологический статус с отсутствием рецидивов в течение последующего продолжительного периода, при этом неэффективность лечения наблюдалась в 15-20% случаев. Этот уровень  неэффективности лечения процитирован многими как причина рекомендовать хирургическое вмешательство  для каждой собаки с клиническими симптомами IVDH.

Однако, вследствие ограничений вида исследований,  в случаях неэффективности лечения пациенты могли восстановиться при продолжительном консервативном лечении. Вместо этого, в этот момент, владельцы  принимали решение выполнить эутаназию или провести хирургическую операцию.Вдобавок,  исследование популяции  схожих, или даже более тяжело пораженных собак,  которым было проведено хирургическое лечение, указывает на близкое к 90% успешное выздоровление. Текущее согласованное мнение, поэтому, заключается в том, что декомпрессия оправдана для ускоренного  и более полного восстановления у собак, которые не могут передвигаться самостоятельно и, иногда, для ослабления боли у амбулаторных пациентов. Поэтому, хотя  рандомизированные испытания для количественной оценки значения хирургического вмешательства не были проведены, отсутствие баланса, к сожалению, накладывает серьезные этические препятствия для пересмотра дискуссии.

Имеются убедительные доказательства из экспериментов с лабораторными крысами, в которых спинной мозг подвергался контузионному повреждению и в последующем компрессии в различной степени, для поддержки этого  согласованного мнения. Эти данные говорят о том, что компрессия <50% диаметра спинного мозга может не ассоциироваться  с долговременной  потери функции, хотя это трудно интрепретировать прямо, поскольку сила контузионного повреждения может также варьировать в клинических случаях.Далее, эти данные говорят о том, что быстрая декомпрессия  дает полезный эффект, хотя этот эффект минимален, если декомпрессия не выполнена в пределах 6-8 часов после повреждения,что не всегда бывает практичным у клинических пациентов. Недавние клинические исследования у человеческих пациентов, имевших переломы позвоночника, также подтвердили, что быстрая декомпрессия благотворна, хотя важно помнить, что в этом контексте в гуманитарной медицине «быстрый» означает в течение 3 дней.

 Компрессия нервов

 Компрессия нервов, возникающая вследствие поражений межпозвоночных дисков, обычно вызывает очень сильную боль и может также вызывать видимый неврологический дефицит, в зависимости от места поражения. Декомпрессия нерва часто необходима из гуманных соображений вследствие выраженности боли. Пациенты с менее выраженной компрессией нервов могут лечиться с применением противовоспалительных препаратов или габапентина. В поясничнокрестцовом соединении компрессия компонентов  cauda equina может вызвать неопределенную боль в спине, которая может лечиться консервативными или хирургическими методами. За исключением пациентов с тяжелым неврологическим дефицитом, в настоящее время  неясно, какие пациенты должны быть подвергнуты хирургическому лечению.

Предполагается, что длительное недержание, ассоциированное с хронической компрессией, может указывать на плохой прогноз. Существуют схожие противоречия относительно лечения людей с протрузиями поясничных дисков. Хотя имеется много исследований, сравнивающих хирургические и медикаментозные методы лечения, мета-анализ наводит на мысль, что имеется мало доводов для предпочтения одного над другим, особенно, когда исход оценивался  через  >12 месяцев после первичного обследования.

 Лечение рецидивирующих клинических симптомов, ассоциированных с IVDD

Фенестрация

 Фенестрация межпозвонковых  дисков используется в течение многих десятилетий как метод удаления ядра межпозвоночного диска из его нормального анатомического  положения и, тем самым, снижения  риска образования в будущем грыж в позвоночный канал. Имеются противоречивые сведения об ее эффективности, но недавнее исследование ясно продемонстрировало пользу у собак, которые ранее страдали от грудопоясничной IVDH типа I достаточной выраженности, для того, чтобы требовать декомпрессии. Риск рецидивирования  снижался приблизительно с 17% до 7%. Эти данные также поддерживаются сравительными исходами обсервационных исследований, в которых собаки как подвергались, так и не подвергались стандартной фенестрации после декомпрессивной хирургии при типе  I TL IVDH.

Хотя эта польза ясно определена, некоторых хирурги отвергают эту процедуру, вследствие ощутимых рисков повреждения сосудов или нервов, увеличения времени операции и риска инфекции. Однако, эти риски, которые выглядят низкими, также должны быть уравновешены тем фактом, что  из собак, которые страдают от рецидивов клинических симптомов экструзии межпозвонкового диска, приблизительно 50% будут эутаназированы их владельцами, вследствие дороговизны лечения и ощутимых страданий животных.

Фенестрация также имеет пользу в профилактике  патологии шейных дисков, но это показание не так популярно. Рецидивы клинических симптомов после экструзии шейных дисков после одной хирургической декомпрессии редко встречаются, что, вероятно, препятствует использованию этой процедуры для этой цели. С другой стороны, фенестрацию также пытались использовать как лечение IVDH типа  II в шейном регионе, что не привело к успеху. Причина ухудшения после фенестрации при протрузии диска типа  II, вероятно, заключается в том, что фенестрация, удаляющая  центральный компонент межпозвоночного диска, способствует коллапсу дискового пространства. Это затем делает дорсальную часть кольца избыточной и позволяет ей протрузировать дальше дорсально в позвоночный канал. Схожие соображения можно отнести и к фенестрации при  грыже межпозвонкового диска собак типа II в грудопоясничном отделе. По этой причине, фенестрация не может быть рекомендована для профилактики IVDH типа II

Новые подходы к лечению

---

 Новые подходы к лечению острой  SCI, возникшей вследствие IVDH

 Нейропротекция

 Нейропротективные методы лечения SCI направлены на острые и подострые вторичные изменения, что смягчает паренхимальные повреждения, которые возникают после первичной травмы. Процессы и пути, против которых направлены эти методы, включают воспалительные явления, окислительный стресс, экзайтотоксичность, внутриклеточную аккумуляцию кальция, нарушение гематоспинального барьера, нарушение внеклеточного матрикса, активация каспазы и многие другие. Высокие дозы глюкокортикостероидов были первыми нейропротективными методами, интенсивно исследуемыми в моделях животных и подвергнутыми  клиническим исследованиям у людей с SCI. Хотя данные о преимуществах такого подхода  у людей с SCI были противоречивыми, эти  ранние исследования и последующие разногласия и разгоревшиеся споры помогли создать основ, благодаря которой должны быть изучены перспективные лекарства. В настоящее время в клинических испытаниях на людях ведется изучение таких нейропротективных методов как  riluzole, minocycline, BA-210 ( Rho антагонист), zoledronic кислота и терапевтическая гипотермия.

Существует очень мало клинических исследований нейропротективных препаратов у собак с IVDH. Исследования пациентов варьировали с учетом тяжести SCI, сроков травмы, вида исследования и силы поддерживающих биологических данных.  Полиэтиленгликоль (PEG) был исследован в маленькой популяции собак с грудопоясничной IVDH, у которых отсутствовало ощущение глубокой боли с тазовых конечностей, при использовании открытого клинического вида исследования. Биологическим основанием  для этого исследования были эксперименты с животными моделями, показавшие электрофизиологическое восстановление и ограничение повреждения паренхимы после лечения PEG. У собак с  IVDH,  назначение PEG  усиливало двигательное и сенсорной восстановление при полной SCI, в сравнении с разновременной исторической контрольной группой. Хотя эти данные являются многообещающими, открытое клиническое исследование и использование контрольных данных из медицинских историй болезней являются важными ограничениями. Третья фаза исследования у собак с отсутствием ощущения глубокой боли после грудопоясничной IVDH, с исследованием эффекта  PEG в сравнении с  MPSS и плацебо из солевого раствора недавно завершено исследователями из Университета штата Северная Каролина и результаты должны быть скоро сообщены.

Вторая фаза слепого, рандомизированного исследования, изучавшего N- ацетилцистеин (NAC) была завершена у собак с грудопоясничной IVDH с или без ощущения глубокой боли с тазовых конечностей. Биологическим основанием для этого исследования было доказательство окислительного стресса у собак с IVDH, хорошо известные антиоксидантные свойства NAC и данные по моделированию на животных ишемии спинного мозга, говорящие о том, что NAC улучшает  двигательное восстановление. Применение NAC больным собакам не улучшало двигательное восстановление, однако, ограниченная природа шкалы измерения походки, относительно малое количество включенных собак и вариабельное время SCI могли препятствовать обнаружению различий в исходах между группами лечения.

Недавно, большое  (>100 животных), рандомизированное, слепое  исследование, изучавшее блокаторы матричной  металлопротеазы у собак с грудопоясничной  IVDH было завершено в Техасском Университете. Обоснование исследования было основано на проведении на животных экспериментов, демонстрирующих, что  экспрессия  MMP-9 способствовала прогрессированию поражения и что фармакологическая блокада MMP улучшала гистологические и двигательные исходы. Дополнительные поддерживающие данные включали доказательства исследования собак с грудопоясничной IVDH, которые показали, что экспрессия  MMP-9 была ассоциирована с ранней, тяжелой SCI. Хотя результаты испытаний еще не опубликованы, недавно началось  последующее исследование, фокусирующееся на этом же самом нейропротективном подходе, которое спонсировано Министерством  обороны США. Министерство обороны США также спонсировало исследование острой фазы с целью оценки глиальных факторов роста 2  в Университете штата Северная Каролина.

  Лечение при пролонгированной SCI

Прогностические показатели

С точки зрения владельцев, было бы очень полезным, если бы ветеринар был способен определить, какие собаки, вероятно, выздоровеют с полным восстановлением функции после острой SCI, развившейся вследствие  грыжи диска. В настоящее время, тестирование ощущения глубокой боли  является единственным методом, который часто используется и является неудовлетворительным, поскольку, хотя известно, что приблизительно 50% собак с отсутствием ощущения глубокой боли будут восстанавливаться, невозможно установить, какие из представленных собак восстановятся.Использование биомаркеров для получения  дополнительной информации изучено во многих исследованиях.  В частности, , Witsberger  с коллегами описал прогностическую ценность концентрации базового протеина миелина и активности креатинкиназы в спинномозговой жидкости у парализованных собак, особенно, когда это комбинировалось с физикальным (напр. ощущение глубокой боли) тестированием.

Аналогично, высокие уровни  активности MMP-9 в спинномозговой жидкости также ассоциировалось с плохим восстановлением. Недавнее исследование, определявшее концентрацию тау протеина в спинномозговой жидкости, показало положительную ассоциацию с выраженностью повреждения спинного мозга. Концентрации tau в спинномозговой жидкости >41.3 pg/mL имели чувствительность 86%  и специфичность 83% прогнозирования  неудовлетворительного исхода у собак с параличами. Концентрации tau в спинномозговой жидкости, поэтому, также служат прогностическим индикатором у собак с IVDH. Хотя эти анализы могут быть ценными в будушем, потенциальная прогностическая  ценность не может быть  выведена только из одного популяционного образца (прогностическая ценность зависит от частоты встречаемости выздоровления или невыздоровления) и будет требовать проверки в более широких популяционных группах.