Оценка эффективности коммерчески доступного лечебного рациона, обогащенного МСТ, для собак с идиопатической эпилепсией, получавших зонисамид: проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное диетическое предварительное исследование

BMC Veterinary Research

September 2023

https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-023-03710-4

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Идиопатическая эпилепсия является распространенной хронической дисфункцией головного мозга у собак. Недавно в нескольких исследованиях на собаках с идиопатической эпилепсией было оценено влияние рациона, обогащенного  среднецепочечными триглицеридами (МСТ), на частоту судорожных припадков. Однако большинство собак с идиопатической эпилепсией в предыдущих исследованиях получали фенобарбитал в качестве основного противосудорожного  препарата. В Японии зонисамид является наиболее часто назначаемым противосудорожным  препаратом для собак с идиопатической эпилепсией. Взаимодействие между зонисамидом и различными питательными веществами, включая MCT, и потенциальное влияние на эффективность лечения в результате сочетания этих методов лечения ранее не изучались.

Было проведено проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное диетическое исследование. Собак (n = 7), получавших зонисамид, кормили либо плацебо-диетой (PL), либо Purina ProPlan Veterinary Diet NeuroCare (NC) в течение 3 месяцев, после чего диета перекрестно менялась и лечение  продолжалось еще 3 месяца. Частота судорожных припадков (количество приступов в месяц; sz/m), анализы крови, включая концентрацию зонисамида и β-гидроксимасляной кислоты, и оценку владельца по визуальной аналоговой шкале, были собраны у всех собак за оба периода лечения.

Результаты   В течение 6 месяцев исследования не было выявлено существенной разницы в частоте судорожных припадков  между диетой  PL (2,95 ± 0,80 сз/м) и NC (1,90 ± 0,57 сз/м). У трех из 7 собак наблюдалось снижение количества приступов на ≥ 50%, и у 1 из этих 3 собак удалось избавиться от приступов в период кормления диетой  NC. Однако у 2 из 7 собак частота эпилептических припадков не изменилась, у 2 из 7 собак частота приступов  увеличилась в период кормления диетой  NC. Одновременное применение диеты со среднецепочечными триглицеридами с зонисамидом не выявило явных побочных эффектов и не повлияло на концентрацию зонисамида.

Выводы   Это исследование показало, что коммерчески доступный рацион, обогащенный среднецепочечными триглицеридами (NC), можно безопасно использовать одновременно с зонисамидом  у  собак с идиопатической эпилепсией.

Обоснование

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных хронических неврологических расстройств у людей и собак [1, 2]. Распространенность эпилепсии у собак оценивается в 0,6–0,75% в общей популяции собак и значительно выше у некоторых пород [3,4,5,6]. Идиопатическая эпилепсия является наиболее распространенным  вариантом эпилепсии у собак и клинически определяется как два или более неспровоцированных эпилептических припадка с интервалом не менее 24 ч без какой-либо идентифицируемой лежащей в основе этиологии, кроме предполагаемого генетического происхождения [3].

Прием противосудорожных препаратов является основным методом лечения, используемым для контроля эпилептических припадков. Фенобарбитал и зонисамид  обычно используются в качестве противосудорожных препаратов первой линии в Японии [7]. Поскольку зонисамид доступен не во всех странах, было мало сообщений об эффективности и побочных эффектах в профилактике  эпилептических припадков при идиопатической эпилепсии у собак [8, 9]. Хотя точный механизм действия, лежащий в основе противосудорожного эффекта зонисамида, все еще неясен, считается, что он блокирует как кальциевые каналы Т-типа, так и натриевые каналы, управляемые напряжением, усиливает высвобождение ГАМК и ингибирует высвобождение глутамата в качестве факторов, влияющих на противосудорожные эффекты этого препарата [10].

 Обычно наблюдаемыми побочными эффектами зонисамида являются седативный эффект, рвота, атаксия и снижение аппетита. Снижение аппетита, иногда связанное с зонисамидом, значительно контрастирует с полифагией, которая обычно ассоциируется с другими противосудорожными препаратами, включая фенобарбитал, бромид калия и имепитоин [11, 12].

В исследованиях эпилепсии на людях была исследована частота ответа на противосудорожные  препараты первой линии, второй линии и третьей линии, и частота ответа на каждую из них составляет 47%, 13% и 4% соответственно [13]. Аналогичные результаты были получены у собак с идиопатической эпилепсией, при этом частота ответов составила 37%, 11% и 6% соответственно [14]. Примечательно, что когда пациенты не реагировали на противосудорожные  препараты первой линии, шансы на получение ответа на противосудорожный препарат второй и третьей линии постепенно снижаются [14]. Поэтому желательны дополнительные методы лечения пациентов с эпилепсией, резистентной к противосудорожным препаратам. Хотя хирургическое лечение эпилепсии было разработано для лечения резистентной  к  противосудорожным препаратам эпилепсии в медицине человека [15, 16], хирургические методы лечения  эпилепсии собак, как правило, ограничиваются экспериментальными исследованиями или несколькими отчетами о случаях в ветеринарии [17,18,19,20,21,22].

Кетогенная диетотерапия является дополнительным вариантом для людей с эпилепсией, резистентной к противосудорожным препаратам. Кетогенные диеты были введены для лечения детской эпилепсии в 1920-х годах и состояли из потребления большого количества жиров и низкого содержания углеводов с соотношением жиров к углеводам и белкам до 4:1 [23]. Первоначальное диетическое исследование с использованием классической кетогенной диеты было проведено для оценки эффективности у собак с эпилепсией, но не выявило существенной разницы в частоте эпилептических припадков [24].

Сообщалось, что в качестве альтернативы классической кетогенной диете жирные кислоты со средней цепью (MCFAS) оказывают противосудорожное действие дозозависимым образом [25]. MCFAS могут быть биодоступны после приема внутрь, переваривания и метаболизма триглицеридов со средней цепью (MCT), состоящих из глицериновой основы и трех MCFAS с алифатическим хвостом из 6-12 атомов углерода. Согласно Национальной базе данных по питательным веществам Министерства сельского хозяйства США, MCT содержатся в некоторых натуральных продуктах, таких как кокосовое масло и пальмоядровое масло [26].

 В недавнем исследовании собакам с резистентной  к противосудорожным препаратам идиопатической эпилепсией скармливали рационы, обогащенные MCT (MCTD) [23]. Исследование продемонстрировало, что 14% (3/21 собаки) достигли свободы от эпилептических припадков, у 48% (10/21 собаки) частота эпилептических припадков снизилась на ≥ 50%, у 24% (5/21 собаки) изменений не было, а у 29% (6/21 собаки) частота эпилептических припадков увеличилась в период применения MCTD, по сравнению с плацебо (PL). В этом исследовании также сообщалось, что 14% (3/21 собаки) достигли свободы от эпилептических припадков, у 33% (7/21 собаки) частота эпилептических припадков в день снизилась на ≥ 50%, у 48% (10/21 собаки) изменений не произошло, а у 19% (4/21 собаки) частота эпилептических припадков в день увеличилась в период применения  MCTD по сравнению с PL.

Последующее исследование на собаках привело к аналогичным наблюдениям, когда тестируемый рацион содержал 6,5% масло MCT, высокий уровень омега-3 жирных кислот и другие питательные вещества: у 2/21 (9,5%) собак судорожные припадки прекратились, у 9/21 собаки (42,9%) наблюдалось снижение количества припадков  на ≥ 50%, у 7/21 (33,3%) собак было снижение < 50%, у 1/21 (4,8%) не было изменений, а у 4/21 собаки (19,0%) наблюдалось увеличение частоты эпилептических припадков [27].

В обоих исследованиях почти все собаки получали фенобарбитал в качестве основного противосудорожного препарата и ни одна из них не включала зонисамид. Таким образом, не существует доказательств, подтверждающих, эффективна  ли  диета MCTD также в качестве дополнения для собак с резистентной к противосудорожным препаратам идиопатической эпилепсией, получающих лечение зонисамидом, поскольку в настоящее время нет опубликованной информации о комбинированном применении MCTD и зонисамида для собак с идиопатической эпилепсией.

Целью данного исследования было изучение эффективности коммерчески доступной лечебной диеты, обогащенной 6,5% маслом МСТ и другими питательными веществами, такими как омега-3 жирные кислоты, аргинин и витамин Е (Северная Каролина; Purina Pro Plan NC NeuroCare, Nestlé Purina, Сент-Луис, Миссури, США), у собак с идиопатической эпилепсией, резистентной к противосудорожным препаратам,  получающих зонисамид в качестве основного противосудорожного препарата. По данным Японской ассоциации ветеринарной медицины, лечебная диета определяется как корм для домашних животных с особыми характеристиками продукта, которые отличаются от общих диет для поддержания здоровья из-за особых питательных характеристик и особых методов производства и т.д. Лечебная диета также корректируется с целью использования в диетической терапии и регулируется несколькими законами Японии [28].

 NC - это диета, обогащенная маслом  со среднецепочечными триглицеридами, а медицинскими показаниями являются идиопатическая эпилепсмя  и синдром когнитивной дисфункции [29]. Мы предположили, что ежедневный прием диеты NC внутрь будет иметь такую же эффективность у собак с идиопатической эпилепсией, получавших зонисамид, как  и эффект, наблюдавшийся у собак с идиопатической эпилепсией, получавших фенобарбитал  (± бромид) в предыдущих исследованиях. Чтобы проверить нашу гипотезу и подтвердить безопасность комбинации MCTD (NC) и зонисамида, мы провели проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное диетическое исследование у собак с идиопатической эпилепсией, получавших  зонисамид.

Обсуждение

Это исследование было проведено для оценки влияния скармливания коммерчески доступного терапевтического MCTD (NC) собакам с резистентным к противосудорожным  препаратам идиопатической эпилепсией, получавшим зонисамид в качестве основного противосудорожн ого препарата. Хотя в результате исследования не было выявлено статистической разницы между диетой PL или NC по частоте эпилептических припадков или  количеству дней с эпилептическими припадками, некоторая наблюдательная оценка индивидуальных данных позволяет предположить, что у некоторых собак с идиопатической эпилепсией, получавших зонисамид, при приеме диеты NC может наблюдаться некоторое снижение частоты эпилептических припадков и меньшее количество дней с  эпилептическими припадками, особенно в последние 30 дней лечения трехмесячного  периода лечения. И наоборот, у 2 из 7 собак наблюдалось увеличение частоты эпилептических припадков, что было аналогично отчетам о предыдущих исследованиях [23].

Существенным ограничением этого исследования является небольшое количество набранных домашних животных, всего 7 случаев по сравнению с ранее опубликованными исследованиями [23, 30], и, таким образом, оно значительно слабее. В этом исследовании представлены некоторые важные и уместные наблюдения за собаками, употребляющими диету NC. Некоторые показатели не менялись в течение периода кормления, в частности концентрация зонисамида, масса тела, атаксия, седативный эффект, аппетит и показатели крови. Хотя статистически значимых изменений не было, некоторые владельцы сообщили об улучшении качества жизни пациентов при приеме NC (это также обсуждается позже).

В  ранее опубликованном  исследовании, оценивающем скармливание MCTD собакам с идиопатической эпилепсией, получавших фенобарбитал, сообщалось  о значительном снижении частоты эпилептических припадков в течение 90 дней. Более конкретно, частота эпилептических припадков была снижена у 71% собак, уменьшение приступов более чем на 50% у 48% собак и отсутствие  приступов у 14% собак [23]. Аналогичные результаты были получены в ходе открытого исследования по кормлению с использованием NC, аналогичного настоящему исследованию [27], и испытания добавки MCT [30]. В настоящем исследовании, использующем зонисамид в качестве основного противосудорожного препарата, у 42% собак наблюдалось снижение частоты эпилептических припадков на ≥ 50%, при этом у 1 собаки (14%) приступов не было. В относительном выражении эти значения очень похожи на результаты предыдущих исследований [23, 29, 30]. В настоящем исследовании у 5 собак в период диеты  PL наблюдались кластерные припадки, в общей сложности 8 случаев кластерных припадков, тогда как у 4 собак в период диеты  NC у каждой было по одному кластерному припадку всего из 2 эпилептических припадков.

Наблюдалось значительное повышение концентрации β-гидроксимасляной кислоты в сыворотке крови в конце периода NC по сравнению с концом периода PL. MCT метаболизируются в MCFAs, которые могут быстро метаболизироваться в кетоновые тела, такие как β-гидроксимасляная кислота [31]. Есть некоторые сообщения о том, что эпилепсия связана с нарушениями метаболизма глюкозы в мозге у людей, моделей эпилепсии у грызунов и собак [32,33,34,35]. β-гидроксимасляная кислота может стать альтернативным источником энергии в таком состоянии и способствовать уменьшению судорог [36, 37]. Сообщалось, что MCFA, такие как октановая кислота и декановая кислота, оказывают противосудорожное действие посредством ингибирования рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) [26], и это также может быть причиной уменьшения  количества  судорожных припадков.

В настоящем исследовании не было выявлено существенных различий в показателях визуальной аналоговой шкалы у владельцев, однако качество жизни пациентов имело тенденцию к улучшению в период NC (р = 0,11). Владельцы собак, которые добились наибольшего количественного уменьшения приступов, также, как правило, сообщали о хорошем впечатлении от рациона питания питомца. Владельцы животных с хроническими заболеваниями могут испытывать признаки стресса, тревоги и депрессии из-за трудностей ухода [42]. При эпилепсии  собак эпилептические припадков трудно предсказать, и владельцы всегда испытывают беспокойство из-за того, что не знают, когда они возникнут.

Частота менее одного эпилептического  припадка каждые три месяца связана с восприятием владельцами адекватного контроля эпилептических припадков [43]. Таким образом, снижение частоты эпилептических припадков, возможно, повлияло на оценку качества жизни по визуальной аналоговой шкале. Аппетит также является ключевым фактором успеха диетического лечения. Фенобарбитал обладает хорошо известным побочным эффектом повышенного аппетита, в то время как использование зонисамида приводит к снижению аппетита в качестве основного побочного эффекта. Однако в настоящем исследовании не было обнаружено изменений аппетита как по показателям визуальной аналоговой шкалы, так и по массе тела. Это исследование демонстрирует, что диета NC хорошо переносится собаками с идиопатической эпилепсией, получающими зонисамид.

Критическим ограничением этого исследования является небольшое количество набранных собак, на которое частично повлияла пандемия COVID-19, которая, к сожалению, негативно повлияла на способность адекватно продвигать исследование и набирать достаточное количество домашних животных из местных ветеринарных клиник. В конечном счете, только 7 собак завершили это исследование, что значительно меньше, чем в других опубликованных исследованиях, которые продемонстрировали значительное влияние диеты на снижение частоты эпилептических припадков.

 Хотя результаты этого исследования не демонстрируют клинических различий между группами рационов, диету NC можно безопасно использовать одновременно с зонисамидом  для собак с идиопатической эпилепсией, устойчивой к противосудорожным препаратам. Возможно, для достижения положительного эффекта для питомца потребуется длительное кормление. Более масштабный и продолжительный период лечения может выявить больше свидетельств взаимодействия между MCT и зонисамидом.

Вывод

Это первое исследование с целью выявления эффекта обогащенной среднецепочечными триглицеридами терапевтической диеты (NC) для собак с идиопатической эпилепсией с использованием зонисамида в качестве противосудорожного препарата первой линии. Несмотря на отсутствие статистически значимого изменения частоты эпилептических припадков в течение 3-месячного периода исследования, это безопасный вариант лечения собак с идиопатической эпилепсией, резистентной к противосудорожным препаратам.

Расскажите об этой странице друзьям!