Систематический обзор безопасности калия бромида у собак

Перевод с англ.:ветеринар - невролог/кардиолог  Васильев

Цель: критически оценить и суммировать доступную информацию о безопасности калия бромида у собак при  судорожных припадках

 

Вид: систематический обзор

 

Выборка: 111 ссылок на сообщения о безопасности применения калия бромида опубликованных с 1938 до 2011 гг

 

Методы: при помощи поисковой системы PabMed без ограничений по дате были проведены поиски по терминам «калия бромид» и «натрия бромид» в декабре 2009 г и октябре 2011 г. Дополнительные статьи были найдены при помощи исследования списка статей и глав книг по судорожным припадкам и фармакологии.

 

Результаты: обратимые неврологические симптомы наиболее часто наблюдались вследствие токсикоза и были обычно связаны с калием бромида в качестве дополнительного противосудорожного препарата или вследствие высоких концентраций бромида в сыворотке крови. Дерматологические и респираторные отклонения редко наблюдались у собак. Было недостаточно информации для оценки эффектов калия бромида на поведение или для установления частоты встречаемости рвоты, потери веса, полифагии, панкреатитов, полиурии, полидипсии или патологий репродуктивной системы, ассоциированных с назначением калия бромида. Факты говорят о том, что назначение калия бромида вместе с пищей может ослабить раздражение гастроинтестинального тракта и что мониторирование полифагии, нарушений выработки гормонов щитовидной железы и высокой концентрации бромидов в плазме крови может быть полезным.

 

Заключение и клиническая значимость: результаты говорят о том, что калия бромид не является целесообразным выбором для каждой собаки с судорожными припадками. Практические врачи должны подбирать терапевтическую тактику лечения и клиническое мониторирование для каждой собаки. Внезапные изменения в диете или жидкостная терапия могут осложнить контроль судорожных припадков или увеличить вероятность побочных эффектов. Доступность соответствующе промаркированных, одобренных к применению препаратов калия бромида может обеспечить большей уверенностью ветеринаров и их клиентов в качестве, безопасности и эффективности препаратов для ветеринарного использования.

Впервые о бромиде калия сообщили как о средстве для лечения эпилепсии у людей в 1857 году¹, а до 1876 года он был описан как средство для лечения животных. ² Препарат был широко доступен без рецепта в начале 20-го века, а в 1938 году, продажи продуктов, содержащих бромид, в Соединенных Штатах уступали только продажам продуктов, содержащих ацетилсалициловую кислоту.³ Хотя соли бромида по-прежнему используются для лечения определенных типов рефрактерных судорожных припадков у детей,^4,5 использование калия бромида у людей сократилось на протяжении 20-го века из-за доступности других противосудорожных препаратов, которые обладают меньшим токсическим действием.⁶ Нежелательные эффекты бромидов у людей включают летаргию, сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, мышечные боли, атаксию, тошноту, рвоту, анорексию, угревидную и эритематозную сыпь, узелковые и пустулезные поражения кожи, ступор и кому.^3,7

У собак фенобарбитал и калия бромид по-прежнему считаются стандартным методом долговременного лечения  идиопатической эпилепсии^8–10, наиболее распространенного  неврологического расстройства у собак.⁹ В недавнем опросе в Австралии ¹¹ 80% ветеринаров сообщили, что они использовали калия бромид для лечения судорог у собак. Хотя калия бромид традиционно использовался в комбинации с фенобарбиталом, он все чаще используется в качестве монотерапии для лечения собак с судорожными припадками ^12-14, и он был рекомендован в качестве противосудорожного средства первой линии у некоторых собак с недавно диагностированной эпилепсией.^8,14 Обеспокоенность по поводу серьезных заболеваний, связанных с фенобарбиталом, таких как панцитопения¹⁵ и гепатотоксикоз¹⁶ и ограничения, связанные с выдачей фенобарбитала, связанные с его классификацией как контролируемого вещества, также делают калия бромид более удобным выбором, чем фенобарбитал, для лечения судорог¹⁷.

Бромид калия и, в меньшей степени, натрия бромид, изготавливаются и продаются в США в виде раствора или в капсулах. Бромид калия, натрия бромид и фенобарбитал не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для применения у людей или животных в США. Это означает, что эти препараты не были проверены FDA, чтобы определить, являются ли они безопасными и эффективными, или чтобы показать, что они производятся последовательно в соответствии с признанными стандартами качества. Для неутвержденных лекарств нет обязательного требования к отчетности производителей лекарств о побочных эффектах препарата; поэтому Центр ветеринарной медицины FDA получает относительно мало отчетов о побочных эффектах ,связанных с этими продуктами. Без одобрения FDA и обязательной отчетности о побочных эффектах препарата безопасность, эффективность и качество продуктов калия бромида, доступных практикующим врачам и пациентам в Соединенных Штатах, не могут быть обеспечены, что потенциально оставляет ветеринаров и владельцев домашних животных в неведении о побочных эффектах и других рисках, связанных с использованием калия бромида. Поскольку калия бромид широко используется в ветеринарном сообществе, важно, чтобы ветеринары располагали информацией, необходимой для назначения его максимально безопасным способом. Целью исследования, о котором здесь сообщается, был систематический обзор и критическая оценка опубликованной литературы о безопасности калия бромида у собак.

Обсуждение

Оценка безопасности нового препарата для животных является важной частью процесса утверждения препарата FDA. Предварительная оценка потенциальных побочных эффектов, как правило, основана на предварительных данных о структуре и фармакологии соединения, экспериментальных исследованиях и наблюдениях в ходе клинических испытаний.¹¹⁸ Эта информация используется для прогнозирования безопасности для большей популяции животных, которые будут лечиться, если препарат  будет одобрен и выпущен на рынок. Для таких препаратов, как калия бромид, которые уже широко используются в популяциях животных, информацию о воздействии на здоровье при клиническом применении можно получить непосредственно, а не полагаться исключительно на выводы экспериментальных исследований. Однако количество опубликованных статей, непосредственно затрагивающих вопросы безопасности, может быть ограничено. В настоящем исследовании мы выявили значительный объем фармакологических, первичных и подтверждающих доказательств, касающихся безопасности калия бромид in vivo.

Бромид калия - это галогенидная соль, которая, как полагают, проявляет свою противоэпилептическую активность, проходя через нейрональные каналы хлорид-ионов, тем самым гиперполяризуя нейрональные мембраны, повышая порог судорожной готовности и стабилизируя нейроны против возбуждающего воздействия из эпилептических очагов.¹² Ионы бромида имеют меньший гидратированный диаметр, чем ионы хлорида, и поэтому пассивно легче пересекают эти нейрональные каналы.⁷ Бромид распределяется в ликворе и интерстициальных тканях головного мозга и активно транспортируется из центральной нервной системы  через сосудистое сплетение. В фармакологических дозах активный транспортный механизм подавляется, и бромид накапливается в головном мозге и ликворе.¹²

При пероральном приеме в виде натрия бромида предполагаемая биодоступность бромида у собак составляет 46%¹¹⁹, но биодоступность может значительно отличаться у разных людей. Как правило, ожидается, что растворы калия бромида и натрия бромида будут обладать сходной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте, хотя из-за различий в молекулярной массе раствор 250 мг калия бромид/мл будет эквивалентен раствору 211 мг натрия бромид /мл. Ожидается, что состояние животного во время приема пищи не повлияет на всасывание бромида, поскольку бромид растворим в воде и всасывается по всему желудочно-кишечному тракту.¹²⁰ Кукурузный сироп или ароматизированные подсластители были добавлены в готовые растворы бромида для улучшения вкусовых качеств.¹²¹ Добавление легкоусвояемых углеводов, таких как маннит и сорбит, может привести к изменению осмолярности кишечных жидкостей и приводит к изменению скорости прохождения по желудочно-кишечному тракту.¹²²

Бромид не подвергается метаболизму в печени, что делает его пригодным для применения у собак с заболеваниями печени.^9,123 Он выводится почками в неизмененном виде, где свободно фильтруется клубочками, а затем подвергается канальцевой реабсорбции в конкуренции с хлоридом.⁶² Бромид реабсорбируется легче, чем хлорид¹¹⁹, и распределяется по всему организму, по существу заменяя хлорид в жидкостях организма.¹²⁰ Следовательно, указанный средний объем распределения, составляющий 0,45 л/кг (0,20 л/фунт), приблизительно соответствует объему внеклеточной жидкости.¹² Средний период полувыведения бромида при пероральном введении калия бромида собакам, по оценкам, составляет от 24,9 до 46 дней.¹¹⁹ Было показано, что пищевой хлорид является ключевой переменной, влияющей на период полувыведения бромида.¹²⁵ Как правило, для достижения стабильных концентраций бромида в сыворотке крови требуется регулярное введение калия бромида в течение 4-5 периодов полураспада. Терапевтические концентрации бромида в сыворотке крови могут быть достигнуты быстрее при введении нагрузочных доз калия бромида.

Животные со сниженной функцией почек могут быть предрасположены к бромидному токсикозу вследствие снижения способности выводить бромид в результате снижения скорости клубочковой фильтрации.^34,65 Повышенное потребление хлорида приводит к увеличению выведения бромида с мочой^,9 вероятно, в результате конкуренции за канальцевую реабсорбцию между хлоридом и бромидом.¹²⁵ Трепанье и Бабиш¹²⁵ обнаружили, что увеличение содержания хлоридов в пище с 0,2% до 1,3% приводило к снижению периода полувыведения бромида из сыворотки крови с 69 до 24 дней. Они также обнаружили, что среди 11 коммерческих сухих кормов для собак содержание хлоридов варьировалось от 0,33% до 1,32% в пересчете на сухое вещество. Резкие изменения рациона у собак, получающих калия бромид, могут либо нарушить контроль над приступами, либо вызвать опасения по поводу безопасности.⁷²

Использование внутривенных жидкостей, содержащих хлорид, может также снизить концентрацию бромида в сыворотке крови до субтерапевтических концентраций во время инфузионной терапии.¹⁰ Петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота и, предположительно, фуросемид, также могут увеличить выведение бромида, блокируя обратный захват хлорида и бромидов.⁶⁵ Есть таже мнение, что пациентам с недостаточностью надпочечников следует применять натрия бромид, а не калия бромид, поскольку у этих пациентов могут возникнуть трудности с поддержанием гомеостаза калия.¹²³ Из-за факторов, влияющих на соотношение доза-эффект для калия бромида, лечение, как правило, титруется с учетом эффекта для отдельных собак.⁶⁹

Учитывая фармакологические свойства бромида и конкретную информацию, содержащуюся в 111 публикациях, выявленных в настоящем исследовании, эффекты калия бромида можно обобщить для различных физиологических систем. Бромидный токсикоз у собак чаще всего ассоциировался с высокими концентрациями бромида в сыворотке крови; Однако авторы сообщили, что токсикозы могут наблюдаться при низкой концентрации у необычно чувствительных собак.^30,33 В одном исследовании¹²⁶ было обнаружено, что у большинства собак, у которых развиваются признаки токсикозов при монотерапии бромидом, концентрация бромида в сыворотке крови находилась в диапазоне от 2,4 до 4 мг/мл, но также было обнаружено, что собаки успешно проходили лечение без признаков токсикозов при монотерапии бромидом при  концентрации  в сыворотке крови достигающей  4-4,8 мг/мл. В другой публикации³⁰ сообщалось о клинических признаках токсикоза при концентрации бромида в сыворотке крови приблизительно 4 мг/мл, но никаких признаков токсикоза не наблюдалось при концентрациях от 1,78 до 2,7 мг/мл.³⁰

В лабораторном исследовании³³ неуточненные минимальные признаки токсикоза были обнаружены у собак, получавших 100 мг натрия бромида /кг/сут (45,5 мг/фунт/сут) в течение 6 недель; средняя концентрация в сыворотке крови составила 2,7 мг/мл. Однако в том же исследовании 3 смертельных случая произошли между 4 и 6 неделями в другой группе собак, получавших 200 мг натрия бромида /кг/сут (90,9 мг/фунт/сут). Следует подчеркнуть важность мониторинга клинических признаков у отдельных животных, поскольку эффективные и токсичные концентрации бромида в сыворотке крови различаются у разных собак³⁴, и было продемонстрировано совпадение токсичных и нетоксичных концентраций в сыворотке крови. Фактически, использование клинических признаков для оценки целесообразности лечения может быть более важным, чем мониторинг концентрации бромида в сыворотке крови в одиночку.

Неврологические и поведенческие симптомы были наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами, связанными с применением бромида у собак и других видов в клинических и экспериментальных исследованиях, рассмотренных в настоящем исследовании. Сообщалось о седативном действии и, наоборот, раздражительности и беспокойстве у собак^3,8,27-31 и людей.^3,22 Седативный, успокаивающий эффект также наблюдался у лошадей.¹²⁷ У крупного рогатого скота, получавшего калия бромид, наблюдалось снижение агрессивного поведения по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения.¹⁹ Симптомы  более тяжелого бромизма также были сходны у разных видов и включали признаки депрессии,⁵⁶ изменений в поведении,^40,50,51,58 атаксию,^{27,28,33,34,50,52,53,58}, парез задних конечностей,^30,31,35 мидриаз,^34,35,37,59 ступор,⁵⁹ и кому.^{33,34,59,65,69} У людей, также сообщалось о головной боли, сонливости ^3,59, мышечной боли ^58-60,37,59 и галлюцинациях^56,58.

Неврологические симптомы были описаны при применении калия бромида в монорежиме или в дополнение к фенобарбиталу.^30,34,37,65 В клинических исследованиях наблюдаемые изменения в поведении также могли быть связаны с продромальной или постиктальной фазами судорожной активности, а не с токсикозом бромида^.128 Неблагоприятные неврологические эффекты обратимы и могут быть смягчены в течение нескольких дней за счет уменьшения дозы фенобарбитала на 10-30% (при применении бромида в комбинации с фенобарбиталом) и в течение нескольких часов путем внутривенного введения физиологического раствора (0,9% NaCl).^{12,37,65,113,121}

Также сообщалось о желудочно-кишечных расстройствах. Рвота обычно описывалась как побочный эффект применения как калия бромида, так и натрия бромида, но большое количество сообщений, выявленных в настоящем исследовании, были эпизодическими и не содержали подтверждающих данных. Рвота наблюдалась у 2 из 20 собак, получавших от 400 до 500 мг натрия бромида/кг/сут (от 181,8 до 227,3 мг/фунт/сут) с пищей.³³ Рвота у одной из этих собак была настолько сильной, что прменение препарата было прекращено. Другое исследование³⁰ показало, что калия бромид в дозах, достигающих 30 мг/кг (13,6 мг/фунт), перорально, каждые 12 часов в течение 115 дней с пищей, не вызывал рвоты. В историях болезни 2 из 22 собак, получавших лечение калия бромидом, сообщалось о случайной рвоте; однако эти собаки также получали фенобарбитал.⁷⁴ О рвоте сообщалось у 1 из 17 кошек, получавших калия бромид.³⁸ О тошноте и рвоте также иногда сообщалось у пациентов–людей, получавших лечение бромидами.^55,58-60

У собак в экспериментальном исследовании³³ наблюдались кратковременная диарея и кровавый кал, когда концентрация бромида в сыворотке крови составляла от 1,8 до 4 мг/мл, но было неясно, как часто и у скольких собак возникала диарея. У трех собак, получавших 0,2 г натрия бромида /кг/сут (0,09 г/фунт/сут), развилась тяжелая, периодически кровянистая диарея, из которых у 2 развились изъязвления полости рта.²⁸ Также иногда сообщалось о диарее при клиническом применении у собак²⁷ и людей,^4,55 а также о других проблемах с желудочно-кишечным трактом. В двух обзорах эпизодически упоминался мегаэзофагус как потенциальный побочный эффект лечения калия бромидом у собак.^9,34 Эти побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта редко были достаточно серьезными, чтобы потребовать прекращения лечения калия бромидом у любого вида. Давно сообщалось, хотя и эпизодически, о бромиде калия и натрия бромиде как раздражителях желудка, и рвота была приписана этому раздражающему эффекту.^{12,33,34,38,63,121} Прием с пищей или в виде разделенной дозы может быть эффективным для предотвращения раздражения желудочно-кишечного тракта.^12,30,58,121 Для публикаций, выявленных в настоящем исследовании, неблагоприятные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не могут быть четко объяснены назначением калия бромида.

Потеря веса, приводящая к истощению, наблюдалась экспериментально у грызунов ^40,49,51,57 и у 10 из 20 собак, получавших большие дозы натрия бромида с контролируемым потреблением калорий.³³ Прибавка в весе наблюдалась у 1 из 17 кошек, имеющих владельцев, получавших калия бромид.³⁸ В 221-дневном исследовании 22 бельгийских бело-голубых коров (11 из которых получали калия бромид) среднесуточный прирост был значительно меньше у животных, получавших калия бромид, по сравнению с животными, не получавшими бромид, в первые 53 дня, но время, затрачиваемое на прием пищи, было значительно увеличено у получввших бромид  животных со 168 по 221 день. ¹⁹ Было высказано предположение, что  полифагия, часто отмечаемый побочный эффект как фенобарбитала, так и калия бромида, является результатом повышенной потребности в калориях или поведенческого эффекта и может быть связана с этими изменениями веса. В большинстве публикаций, в которых сообщалось о полифагии в настоящем исследовании, было трудно определить, действительно ли это было связано с лечением калия бромидом, поскольку одновременно применялись другие лекарственные препараты.

В одном исследовании сообщалось о случаях полифагии у 7 из 23 собак после добавления калия бромида к лечению фенобарбиталом. Учитывая, что все эти собаки продолжали получать фенобарбитал, было неясно, была ли полифагия вызвана только калия бромидом или комбинацией препаратов. В небольшом исследовании ²⁷ о полифагии сообщили владельцы 1 из 4 собак, получавших монотерапию калия бромидом, 6 из 11 собак, получавших монотерапию фенобарбиталом, и 8 из 10 собак, получавших как калия бромид, так и фенобарбитал. На основании публикаций, выявленных в настоящем исследовании, мониторинг потребления пищи и структуры веса может быть оправдан у собак, получающих лечение калия бромидом, особенно потому, что полифагия может привести к заглатыванию мусора и другим осложнениям.⁶⁹

В большинстве исследований, связанных с калия бромид у собак, не оценивались исходы со стороны поджелудочной железы; однако в нескольких небольших исследованиях изучалась возможная связь между панкреатитом и лечением комбинацией фенобарбитала и калия бромида. Шварц-Порше и Юргенс²⁰ сообщили о клинических признаках панкреатита у 2 из 22 собак и фиброзе поджелудочной железы при вскрытии у 2 из 7 собак, получавших калия бромид. Однако не было группы сравнения собак, не получавших лечения, и все собаки ранее получали максимальные дозы либо фенобарбитала, либо примидона. Хесс и соавт.¹²⁹ сообщили, что панкреатит чаще встречается у собак с эпилепсией, хотя методы лечения не сравнивались. Гаскилл и Крибб⁶³ сообщили, что панкреатит развился у 3 из 6 собак после добавления калия бромида к лечению фенобарбиталом. Они также обнаружили, используя образцы сыворотки из частных клиник, представленные для тестирования на калия бромид или фенобарбитал в диагностическую лабораторию, что более высокий процент собак с измеряемыми концентрациями бромида и фенобарбитала в сыворотке крови (10/17) также имели высокую активность амилазы или липазы в сыворотке крови, по сравнению с собаками только с измеряемыми концентрациями фенобарбитала (8/88). Сообщалось о более высоком проценте собак с измеряемыми концентрациями бромида и фенобарбитала в сыворотке крови в анамнезе, подтверждающих наличие панкреатита (5/17), по сравнению с собаками только с концентрациями фенобарбитала (2/88).

Steiner et al.³⁵ использовали аналогичный подход со 121 образцом сыворотки, представленным для тестирования на калия бромид или фенобарбитал, чтобы соотнести концентрации в сыворотке и иммунореактивность липазы поджелудочной железы собак. Не было выявлено существенных различий в соотношении собак с иммунореактивностью липазы поджелудочной железы собак > 102,1 мкг/л (т.е. собак с иммунореактивностью липазы поджелудочной железы собак, превышающей верхний контрольный предел) или > 199,9 мкг/л (т.е. собак с иммунореактивностью липазы поджелудочной железы собак, диагностируемой при панкреатите) для собак с измеряемыми концентрациями в сыворотке крови только для  бромида, только для фенобарбитала или как из бромида, так и из фенобарбитала. Интерпретация результатов исследований, в которых используются материалы диагностических лабораторий, затруднена из-за предвзятости, связанной с определением экспозиции и статуса заболевания для этого типа удобной выборки. Кроме того, практикующие врачи могут с большей вероятностью предоставить образцы от собак с плохим контролем судорожных припадков, признаками токсикоза или проблемами со здоровьем, чем от здоровых в остальном собак с хорошо регулируемой эпилепсией.

Панкреатит у людей был связан с большим количеством других лекарственных препаратов, но не с калия бромидом  или фенобарбиталом,¹³⁰ хотя это упоминалось в некоторых отчетах о случаях.⁵⁵ Однако панкреатит у собак был связан с ненормальным потреблением пищи¹³¹, и сообщалось о полифагии у собак, получавших фенобарбитал, калия бромид или a сочетание того и другого.²⁷ Две собаки с панкреатитом были описаны в исследовании ⁶⁹ из 23 собак, но панкреатит был связан с полифагией и употреблением мусора. Кроме того, клинические признаки панкреатита (рвота, вялость, диарея и признаки боли в животе)¹²⁹ были индивидуально описаны как побочные реакции на препарат, что усложняло идентификацию панкреатита. На основании нашего обзора литературы не было достаточно доказательств, чтобы определить, были ли собаки, получавшие калия бромид, подвержены более высокому риску развития панкреатита.

Ни в одной из выявленных публикаций настоящего исследования непосредственно не оценивалась безопасность применения бромида у репродуктивно активных собак. У людей обратимая импотенция и потеря либидо были одними из первых признанных эффектов бромидов.^1,3 Сообщалось о обратимом снижении фертильности как у самок, так и у самцов крыс при дозах натрия бромида ≥ 4800 мг/кг (2181,8 мг/фунт),^43,45,47, но жизнеспособность плода не пострадала в дозировках до 1200 мг натрия бромида /кг/сут (545,5 мг/фунт/сут). Бромид проникает через плаценту и выделяется с молоком.⁴⁹ У крыс лечение во время беременности приводило к сокращению времени выживания, меньшему набору веса и задержкам послеродового развития потомства.^41,49 Даже при более низких дозировках 120 мг натрия бромида /кг/сут (54,5 мг/фунт/сут) во время беременности у потомства скорость обучения лабиринту была медленнее, чем у взрослых. ⁴² Учитывая разнообразие репродуктивных эффектов, наблюдаемых у других видов, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, можно ли безопасно использовать калия бромид у репродуктивно активных собак. В целом, репродуктивные последствия могут вызывать меньшую озабоченность, поскольку обычно рекомендуется кастрировать собак с идиопатической эпилепсией.

О задержке роста также сообщалось в исследованиях^{41–43,47,49} крыс, которые подвергались воздействию в молодом возрасте, но не внутриутробно, и в небольших исследованиях сообщалось о других эффектах, потенциально связанных с репликацией клеток. У шести собак, получавших натрия бромид, было описано замедленное образование мозолей после индуцированных переломов по сравнению с контрольной группой в российском исследовании²⁵ в 1950-х годах. В исследовании на кроликах²² и другом исследовании на крысах⁴⁷ сообщалось, что у животных, получавших натрия бромид, количество эритроцитов было ниже, чем в контрольной группе. Об этих эффектах не сообщалось в других исследованиях; необходима дополнительная информация, чтобы определить, имеют ли эти результаты отношение к клиническому применению калия бромида.

Было обнаружено, что терапевтическое введение калия бромида собакам не влияет на массу щитовидной железы или концентрацию общего тироксина, свободного тироксина, трийодтиронина и тиреотропного гормона в сыворотке крови или не вызывает гистологических изменений.^29,32 У крыс и людей о влиянии терапевтических доз не сообщалось,^43,60 но щитовидная железа была идентифицирована как орган-мишень при более высоких дозах. Сообщалось об изменениях в количестве зобогенных клеток, выявленных на основе световой и электронно–микроскопической оценки ткани щитовидной железы, у крыс, получавших 10, 50, 100, 200 и 400 мг бромида (в виде калия бромида) в течение различной продолжительности.^48,80–82 В очень высоких дозах (19 200 мг натрия бромида/кг корма [8 727,3 мг/фунт корма]), гистологические изменения в ткани щитовидной железы крыс (например, увеличение числа фолликулов меньшего размера, увеличение количества фолликулярного эпителия, уменьшение количества коллоида и более зернистый внешний вид) и снижение концентрации тироксина указывали на снижение активности щитовидной железы.⁴³

Статистически значимое снижение общей концентрации тироксина было также выявлено у животных, получавших лечение в другом исследовании⁴⁵ с аналогичной схемой в дозах ≥ 4800 мг/кг. У людей потребление бромида в дозе 9 мг/кг (4,1 мг/фунт) приводило к повышению концентраций тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови у женщин, хотя индивидуальные концентрации в сыворотке крови оставались в пределах контрольных значений на протяжении всего исследования.⁶⁰ Подобных изменений не наблюдалось ни у мужчин, ни у каких-либо субъектов, получавших 4 мг бромида/кг (1,8 мг/фунт). Точный механизм действия не был определен; однако было высказано предположение о влиянии на транспорт и, возможно, синтез гормонов щитовидной железы, вызванном ингибированием бромидом активного всасывания йодида щитовидной железой.³² Хотя о влиянии калия бромида на щитовидную железу у собак не сообщалось, мониторинг концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови и оценка тканей щитовидной железы при вскрытии были бы полезны, поскольку доступные исследования на собаках были небольшими по объему.

Сообщалось о полиурии и полидипсии при клиническом применении калия бромида у собак. Полиурия и полидипсия были зарегистрированы у 13 из 23 собак, когда калия бромид был добавлен к лечению фенобарбиталом.⁶⁹ В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 43 собак с эпилепсией, получавших монотерапию калия бромидом  или фенобарбитал, у собак обеих групп развились полиурия и полидипсия после 1 месяца лечения. По сообщениям, к 6 месяцам у собак, получавших фенобарбитал, больше не было полиурии или полидипсии; ни у одной из собак, получавших калия бромид, не было полиурии, но полидипсия все еще присутствовала у 4% этих собак. В перекрестном опросе клиентов²⁷ владельцы 4 собак, получавших монотерапию калия бромидом, не описали  случаев полиурии и полидипсии, но об этом  сообщалось для  половины из 11 собак, получавших фенобарбитал, и для всех 10 собаках, получавших как калия бромид, так и фенобарбитал. Сообщалось также о полидипсии у кошки, получавшей калия бромид.³⁸ Эта ограниченная и противоречивая информация затрудняет выводы о взаимосвязи между введением калия бромида и полиурией и полидипсией.

О поражениях кожи редко сообщалось в экспериментальных исследованиях передозировки или в сводках клинических случаев интоксикации бромидом у собак, выявленных в настоящем исследовании. Когда сообщалось о поражениях кожи у собак, они описывались как негнойные белые пятна с чешуйками ³³ или как пустулезный дерматит.²⁸ Зудящие  поражения  кожи были неофициально перечислены как случайные побочные эффекты у собак в 2 обзорах.^{9 121} В ходе опроса владельцы сообщили о зуде у 1 из 4 собак, получавших калия бромид; однако никаких изменений кожи описано не было.²⁷ О поражениях кожи у крыс обычно не сообщалось, но при наблюдении их приписывали плохому уходу, вторичному по отношению к неврологическим эффектам.^46,47

В отчете о 3 из 400 случаев бромизма у людей кожные поражения были относительно распространенным побочным эффектом и о них сообщалось в других исследованиях.^{5,54–56,59,95} Поражения, о которых сообщалось в случаях у людей, включали угревую сыпь, туберозную бромодермию, узловатую  бромодермию и некротизирующий панникулит. Эти поражения могут сопровождаться лихорадкой, болью в суставах и мышцах и атрофией подкожно-жировой клетчатки.⁵⁵ Механизмы неизвестны, но дерматологические поражения были связаны как с аллергическими, так и с токсическими реакциями на накопленный бромид.⁵⁶ В целом, ожидается, что дерматологические реакции не будут проблемой при клиническом применении калия бромида у собак, вследствие  очень небольшого числа случаев, зарегистрированных на сегодняшний день.

О проблемах с дыханием не сообщалось в клинических исследованиях или исследованиях токсичности у собак или людей, выявленных в настоящем исследовании. Один автор⁶² упомянул в обзорной главе, что он столкнулся с несколькими случаями кашля у собак, получавших калия бромид. У кошек кашель и одышка являются серьезной проблемой, о них сообщалось после лечения калия бромидом. В одном исследовании у 6 из 17 кошек во время лечения калия бромидом развился кашель, а у одной на рентгенограммах грудной клетки была выявлена тяжелый бронхиальный паттерн патологии легких. Саркисов²¹ в 1950-х  сообщил, что 14 кошек, получавших натрия бромид, менее полно излечились от экспериментально индуцированной бактериальной пневмонии, чем 15 контрольных кошек. У кошек, получавших лечение, было клинически длительное течение и развились гистологические изменения, включая утолщение стенок бронхов, альвеолярный экссудат и эмфизему.

В другом исследовании³⁹  у 11 из 26 кошек, получавших клиническое лечение калия бромидом, развились кашель и одышка. У двух из этих кошек, которых непрерывно лечили калия бромидом, в течение нескольких месяцев наблюдались тяжелые симптомы, и впоследствии они умерли. Высокое содержание эозинофилов было обнаружено в образцах бронхоальвеолярного лаважа, взятых у 2 из 11 кошек. Бронхиальная астма кошек, одно из наиболее часто диагностируемых респираторных заболеваний кошек, традиционно ассоциируется с эозинофильной инфильтрацией.¹³² Эозинофилы преимущественно используют бромид для образования окислителей, которые могут вызывать цитотоксикоз, несмотря на низкие концентрации бромида в сыворотке крови.¹³³ В исследованиях не изучалось влияние высоких концентраций бромида в сыворотке крови на функцию эозинофилов. Хотя литературные данные  подтверждают опасения по поводу применения калия бромида и респираторных заболеваний у кошек, неблагоприятных респираторных эффектов у собак не ожидается на основании публикаций, рассмотренных в настоящем исследовании.

В настоящем исследовании мы смогли выявить значительное количество публикаций, содержащих информацию, относящуюся к оценке безопасности калия бромида у собак. Публикации, предоставившие первичные данные для этого обзора, касались > 170 собак, получавших калия бромид или натрия бромид, и > 210 собак, получавших калия бромид в сочетании с фенобарбиталом. Однако многие из этих исследований были относительно небольшими, и отсутствовали крупные рандомизированные, экспериментальные или клинические испытания, в которых сравнивался бы калия бромид, вводимый отдельно, с плацебо или активным контролем. Как правило, рандомизированные контролируемые испытания и экспериментальные лабораторные исследования предоставляют наиболее убедительные доказательства воздействия лекарств.¹⁸ В исследованиях такого типа людей случайным образом распределяют по группам лечения, чтобы свести к минимуму предвзятость, и за субъектами более интенсивно наблюдают на предмет нежелательных явлений в течение периода исследования.¹³⁴ Это значительно проясняет определение эффективности и побочных эффектах конкретного лекарственного средства.

Рандомизированные исследования могут также предоставить информацию о частоте конкретных побочных эффектах и их относительной значимости в исследуемой популяции. Однако ограничением этих исследований является то, что результаты могут не отражать или не предсказывать, как препарат поведет себя в более разнообразной или менее здоровой популяции в целом.¹³⁵ Дополнительно, нежелательные явления, которые являются редкими или не развиваются в течение короткого периода клинического испытания, могут быть не распознаны.¹³⁴ Использование полного спектра публикаций и включение небольших неслучайных или наблюдательных исследований позволяет избежать потери информации и предвзятости, которые возникают в систематических обзорах, использующих строгие критерии исключения.¹³⁶

Настоящий систематический обзор литературы отличался от лабораторных исследований, более традиционно используемых для определения безопасности новых лекарственных средств для животных (т.е. оценки клинических и патологических изменений в 4 группах здоровых лабораторных собак, причем каждая группа получала либо 0, 1, 3, либо 5-кратную терапевтическую дозу).¹¹⁸ Хотя были доступны данные нескольких исследований^28,30,32,33 о передозировке бромида, результаты в других публикациях содержали сводную информацию, а не подробные индивидуальные данные, которые обычно представляются для утверждения новых препаратов для животных. Большая часть доступной литературы была получена от домашних животных, принадлежащих клиентам с идиопатической эпилепсией, которых лечили калия бромидом или фенобарбиталом в условиях клинического применения. Хотя количество деталей по каждому животному было более ограниченным, эти отчеты владельцев домашних животных включали побочные эффекты, которые были незначительными и возникали после более длительных периодов введения (например, полиурия и полидипсия или поведенческие признаки). Это может быть не так легко заметить в лабораторных условиях или в ходе краткосрочного клинического исследования с участием выбранной популяции.

Кроме того, настоящий систематический обзор позволил оценить более чем 50-летнюю литературу по применению калия бромида у собак, предоставив объем и разнообразие фактических данных, которые намного превосходят традиционно доступные данные для определения безопасности новых препаратов для животных. Соответствующие результаты на лабораторных животных и людях, подтверждающие имеющуюся информацию о собаках, также могут быть объединены. Если калия бромид станет чаще использоваться в качестве монотерапии, будущие анализы могут позволить проводить более полные систематические обзоры и мета-анализы, а также дополнительную информацию по вопросам безопасности, поднятым в настоящем обзоре.

Результаты настоящего обзора показали, что потенциальное воздействие калия бромида на функцию щитовидной железы у собак, по-видимому, не имеет клинического значения; однако необходимы дополнительные исследования. Дерматологические реакции не вызывают беспокойства при клиническом применении калия бромида у собак, а респираторные заболевания у собак маловероятны, учитывая большое количество доступной литературы и очень небольшое число зарегистрированных случаев.

Практикующие врачи должны использовать эту информацию о безопасности калия бромида, чтобы адаптировать режимы дозирования и мониторинга конкретно для отдельных собак. Бромид калия не является подходящим терапевтическим средством для каждой собаки, что усиливает важность правильных взаимоотношений ветеринара, клиента и пациента при определении того, является ли конкретная собака кандидатом на лечение калия бромидом. Информирование владельцев о спектре потенциальных побочных эффектов и поощрение тщательного домашнего наблюдения за побочными  эффектами, особенно за собаками, одновременно принимающими лекарства и страдающими сопутствующими заболеваниями, являются важными мерами безопасности. В конечном счете, наличие одобренного FDA продукта калия бромида с соответствующей информацией на маркировке обеспечило бы ветеринарам и их клиентам лучшую уверенность в качестве, безопасности и эффективности этого продукта для использования животными.