Лечение гиперплазии простаты у собак. (Лечение доброкачественной гиперплазии простаты и простатита у собак при помощи фармакологических препаратов: данные на сегодняшний день. Часть 3.)

Прогестагены

Ингибиторы стероидных рецепторов

Osaterone acetate (OA) (17α-acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione) оказался эффективным и мощным конкурентным ингибитором рецепторов тестостерона. Его комплексный механизм  действия довольно редок. Он нарушает потребление дигидротестостерона в ткани простаты  и ингибирует действие 5α- редуктазы. Кроме того, ОА прямо снижает содержание дигидротестостерона и андрогеновых ядерных рецепторов в простате (Takezawa et al. 1992; Tsutsui et al. 2000, 2001). ОА имеет в 5 раз более сильный регрессирующий эффект на простату, в сравнении с хлормадиноном  (Tsutsui et al. 2000).

Гистологическое  и иммуногистохимическое  исследование обнаружило, что ОА не влияет на семенники (семенные  и Лейдига  клетки)  и гипофизарные клетки, секретирующие лютеинизирующий гормон. Однако, слабое снижение уровней тестостерона было обнаружено у животных, лечившихся ОА, наводя на мысль о том, что незначительный антигонадотропный эффект не может быть исключен (Murakoshi et al. 1992).

Уровень изменений в простатической зоне (RCPA) был резким  и ясно видимым (приблизительно 58.5–77.9% оценок перед лечением) после одной недели лечения, несмотря на различные используемые дозы (0,1, 0,2,0,5 и 1 мг/кг массы тела) (Tsutsui et al. 2000). У некастрированных собак ОА демонстрировал биэкспоненциальный характер с особенно длительным периодом полураспада 197.9 ± 109.9 часов. Основной путь экскреции ОА является фекальный через желчь в виде глюкуронидов. Стоит отметить, что у собак значительное количество препарата рециклируется билиарно (Minato et al. 2002).

Osaterone acetate выпускается  в виде таблеток, содержащих различные количества активного вещества, согласно весу тела собаки. Ежедневное оральное назначение  в течение 7 дней приводило к значительному снижению размера простаты. Размеры железы возвращались  к размерам до лечения  в пределах 5 месяцев после начала лечения (Tsutsui et al. 2000, 2001). Для пролонгации терапевтического эффекта протокол может быть повторен.

 ОА незначительно нарушает процесс сперматогенеза. Общее количество сперматозоидов остается  почти неизменным, в то время как наблюдалось преходящее увеличение процента морфологически ненормальных клеток спермы (Tsutsui et al. 2000). Обьем простатической жидкости, представленной  в третьей фракции эякулята может быть слегка сниженным в течение 2-4 недель после  начала лечения ОА,  в соответствии с воздействием  препарата на простату. Тем не менее,  доказано, что этот препарат очень эффективен в лечении гиперплазии простаты  у собак. Племенные собаки, леченные ОА, остаются способными иметь потомство и могут пока использоваться в программах разведения.

 В отличие от прогестагенов (см выше), почти не наблюдались побочные эффекты. Наши собственные наблюдения обнаружили преходящее увеличение аппетита в течение первых 1-3 недель после начала лечения ОА, также как летаргию и слабовыраженную потерю волос у 3,2, и одной из 15 собак, соответственно.

Flutamide, чистый блокатор андрогенных рецепторов, ингибирует поглощение андрогенов и связывание с ядерным андрогенным рецептором. Флутамид  получил положительную аттестацию в качестве терапевтического препарата при  лечении гиперплазии простаты у собак. Получены хорошие результаты  в лечении этого состояния без негативного влияния на качество семени или либидо. Оральное лечение в течение года в дозе 5 мг/кг/день не нарушало либидо или продукцию спермы (Romagnoli 2006). В большинстве стран флутамид не одобрен для  использования в ветеринарной медицине, хотя, по видимому, он безопасен и эффективен (Memon 2007).

Использование агонистов  гонадодотропин –рилизинг -гормона  является современным способом лечения доброкачественной гиперплазии простаты. Схоже с действие природного  гонадотропин- рилизинг –гормона,  синтетические гонадотропин – рилизинг агонисты, такие как buserelin, nafarelin, leuprolide, deslorelin и goserelin, стимулируют продукцию  и выпуск гонадотропинов из гипофиза.

Однако, агонисты  гонадодотропин –рилизинг –гормона, когда используются в постоянных дозах, обратимо ингибируют  гипофизо –гонадальную ось после начального периода стимуляции («эффект вспышки») (Trigg et al. 2001; Gobello 2006). Следует помнить, что начальное увеличение сексуальной активности может быть ингибировано одновременным назначением других препаратов, быстро супрессирующих гипоталамо –гипофизо-гоналальную ось. В последние годы формы медленного выпуска гонадотропин- рилизинг   гормона     или импланты гонадотропин –рилизинг –гормона стали популярными в ветеринарной практике для фармакологической кастрации самцов собак и кошек.

Когда гонадотропин –рилизинг –гормон медленно высвобождается из импланта, он накладывается на физиологический импульсивный выпуск гонадотропин –рилизинг-гормона и,поэтому, перенасыщает  и подавляет гипофизарные рецепторы гонадотропин –рилизинг-гормона. В итоге,  снижение или даже отсутствие фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов приводит к неизмежному и даже радикальному снижению синтеза стероидов в семенниках (Memon 2007).

Снижение уровня тестостерона в крови сочетается с измеримым снижением размера простаты (Romagnoli 2006). У взрослых собак, леченных имплантом, содержащим 0,5 -1 мг деслелорина на кг массы тела, концентрация сывороточного тестостерона снижалась на 90% (относительно контроля)  и обьем простаты снижался  >50% к 6 неделям после установки  импланта. Значительное уменьшение простаты сначала наблюдалось после 37 дней. С 22 дня по 37 день концентрация клеток спермы и подвижность спермы снижалась одновременно с увеличением процента морфологически измененных сперматозоидов. Начиная с 37 дня сбор спермы показал полное отсутствие семенной жидкости (аспермия). Когда лечение было прекращено ( не повторяя установку импланта) простата вернулась к ее первоначальному обьему  до лечения  к 48 неделям (Romagnoli 2006).

В другом исследовании 30 взрослым собакам установили импланты с деслелорина ацетатом (0.08–0.79 mg/kg) (Trigg et al. 2001). Одиннадцати собакам был установле второй имплант до или после окончания периода супрессии. Концентрации тестостерона снижались <1 нг/мл в течение в среднем 17 дней после установки импланта во всех группах и оставались на этом уровне в течение периода от 3 месяцев до 2,7 лет. Продолжительность ингибиторного эффекта выглядела дозозависимой. Восстановление гипоталамо –гипофизо –гонадальной оси стало очевиднойым  с увеличением  окружности мошонки и концентраций тестостерона, так же как с улучшением качества семени и способности иметь потомство, относительно состояния до начала лечения.

 В исследованиях, выполненных с меньшим количеством собак и с различными дозами деслелорина, сообщалось о  схожих  периодах эффективности.  Подкожное назначение имплантов, содержащих 0,5  и 1 мг/кг веса тела деслелорина ацетата пяти собакам значительно снижало сывороточные концентрации тестостерона и размер простаты в течение 7-11 месяцев, соответственно (Ponglowhapan et al. 2002). У семи собак установка  имплантов  с 6,6 мг buserelin вызывала снижение концентраций тестостерона и эстрадиола до  базальных  уровней  в пределах 15 дней. Концентрации гормонов оставались низкими в течение  в среднем 7-8 месяцев (Riesenbeck et al. 2002).Размер семенников и простаты обратимо снижался. Семя не могло быть собрано к 21 дню после установки импланта.

Недавно,  были описаны показатели цветного допплеровского исследования кровотока, показывающие перфузию простаты после лечения  имплантом с 4,7 мг деслорелина  и сравнены с оценками до лечения (Polisca et al. 2013) и данные   были сообщены для доброкачественной гиперплазии простаты Günzel-Apel et al. (2001). Систолический пик скорости (SPV) и конечная диастолическая скорость (EDV) в простате и подкапсулярных артериях снижались постепенно с 11 дня после установки импланта. Снижение было значительным  к 22 и  33 дню и  наименьшие показатели были достигнуты к 52 дню до конца наблюдения (6 месяцев).

Агонисты гонадотропин –рилизинг –гормона, другие чем деслорелин были также исследованы для лечения гиперплазии простаты у собак. Схоже с имплантами деслорелина, импланты, содержащие azagly nafarelin вызывали снижение размера простаты на 52% после 8 недель (Goericke-Pesch et al. 2010). Средний размер семенников снижался к этому же времени на 54%. Относительное снижение размера простаты было более выраженным у собак с доброкачественной гиперплазией простаты, в сравнении со  здоровыми собаками к 8 и 26 неделям и клинические симптомы доброкачественной гиперплазии простаты исчезали быстро после установки импланта. В настоящее время nafarelin не зарегистрирован для ветеринарного использования в Европе.

Лечение гиперплазии простаты собак с использованием импланта с  4,7 мг деслорелина, комбинированное с with osaterone acetate 0.25–0.5 mg/kg веса тела выглядело очень эффективным, вызывая резкое снижение обьема простаты, которое поддерживалось в течение, по меньшей мере 5 месяцев (Niżański, Pasikowska, Stańczyk 2013, неопубликованные данные). Принимая во внимание возможные механизмы начальной и резкой супрессии «эффекта вспышки» после имплантации агонистов гонадотропин –рилизинг- гормона, назначение прогестинов в течение нескольких дней также выглядит как интересная тема для дальнейших научных изысканий.

Недавно антагонисты гонадотропин –рилизинг- гормона были с успехом протестированы в лечении злокачественной опухоли  простаты у человека, который является гормонозависимым (Lai 2009). Такие препараты прямо блокируют гипофизарные  рецепторы гонадотропин –рилизинг- гормона и тем самым супрессируют гипоталамо –гипофизо-гонадальную ось без «эффекта вспышки»  и начального повышения уровня тестостерона и это может быть потенциально полезным в лечении гормонозависимых состояний типа доброкачественной гиперплазии собак.

 В то время как применение агонистов гонадотропин –рилизинг- гормона прогрессировало в течение последних десятилетий, антагонисты отставали, частично вследствие высокой стоимости получения. Первые 2 генерации антагонистов гонадотропин –рилизинг- гормона показали слабую эффективность и демонстрировали побочные эффекты, такие как выпуск гистамина, приводя к анафилактическим реакциям.

Недавно были разработаны новые серии мощных, достаточно длительно действующих (≤10 дней) с низким выпуском гистамина антагонистов гонадотропин –рилизинг- гормона третьего поколения - cetrorelix, abarelix, ganirelix, которые есть в продаже и других, таких как antarelix, teverelix, degarelix, ozarelix, ornirelix, acyline (Gobello 2012). Детальный обзор был представлен Gobello (2012). Примером препарата, принадлежащего к этой группе и недавно интенсивно тестированного у людей  для использования в терапии истощения андрогенов (ADT) является degarelix. Клинические испытания продемонстрировали, что degarelix имеет долговременную эффективность, схожую с агонистом гонадотропин –рилизинг- гормона leuprolide в достижении супрессии тестостерона при злокачественной опухоли простаты человека (Zattoni 2012; Hatoum et al. 2013; Rick et al. 2013).

Эти препараты также были протестированы у животных. García Romero et al. (2009) обнаружил, что  у самцов собак единичное подкожное введение антагониста гонадотропин –рилизинг- гормона acyline безопасно и обратимо снижало содержание гонадотропинов в сыворотке и концентраций тестостерона в течение 9 дней.Локальные или системные побочные эффекты не были обнаружены. Также доказано, что у собак единичное введение  этого препарата  ответ гипофизо-гонадальной оси на стимуляцию агонистом  гонадотропин –рилизинг- гормона (buserelin) в течение 14 дней (Garcia Romero et al. 2012a). Необходимо отметить, что у кошек единичная доза acyline обратимо нарушала спермиогенез, сперматоцитогенез  и подвижность сперматозоидов в течение 2 недель (Garcia Romero et al. 2012b). До сих пор, антагонисты гонадотропин –рилизинг- гормона  не были широко введены ветеринарную практику, главным образом, вследствие  высокой стоимости препаратов и  необходимости относительно частого применения.