Эффективность и безопасность каннабидиола в качестве дополнительного средства для лечения лекарственно-устойчивой идиопатической эпилепсии у 51 собаки: двойное слепое перекрестное исследование

Journal of Veterinary Internal Medicine

October 2023

https://doi.org/10.1111/jvim.16912

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование  Примерно 30% собак с идиопатической эпилепсией устойчивы к лекарственным препаратам. Недавние исследования показали, что каннабидиол может быть эффективным противосудорожным средством у собак с идиопатической эпилепсией.

Цель  Оценить влияние добавления каннабидиола к противосудорожным препаратам  на частоту судорожных припадков и сообщить о побочных явлениях у собак с лекарственно-устойчивой идиопатической эпилепсией.

Животные  Пятьдесят одна собака. В исследование были включены собаки, у которых было не менее двух  судорожных припадков в месяц при одновременном приеме не менее одного противосудорожного  препарата.

Методы  Двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Доза 5 мг/кг/сут не соответствовала требованиям полезности после  применения у 12 собак, и доза 9 мг/кг/сут была использована у следующих 39 собак. Собаки были случайным образом распределены для получения каннабидиола или плацебо в течение 3 месяцев с 1-месячным периодом вымывания между маслами. Было зарегистрировано общее количество  судорожных припадков и дней с припадками. Диагностическое тестирование проводилось периодически на протяжении всего исследования.

Результаты  При дозе 9 мг/кг/сут снижение общей частоты судорожных припадков  было значительным, по сравнению с плацебо. У собак, получавших каннабидиол, количество дней  с судорожными припадками уменьшилось на 24,1%, а у собак, получавших плацебо, -  увеличилось на 5,8% (Р ≤ 0,05). Не было обнаружено существенной разницы в количестве  собак, ответивших  на лечение (снижение общего числа судорожных припадков или дней с судорожными припадками на ≥50%). Активность печеночных ферментов повышалась при приеме обеих доз каннабидиола. Снижение аппетита и рвота были более частыми в фазе приема каннабидиола (Р ≤ 0,05).

Выводы и клиническое значение   Каннабидиол уменьшал общее количество судорожных припадков и количество дней с судорожными припадками, по сравнению с плацебо, при применении у  собак в дозе 9 мг/кг/сут. При применении каннабидиола у собак следует контролировать уровень печеночных ферментов.

Введение

Идиопатическая эпилепсия  - это хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся повторяющимися судорожными припадками, возникающими, предположительно, вследствие генетической причины.¹ Это наиболее распространенное неврологическое заболевание у собак, поражающее, по оценкам, от 0,5% до 5,7% общей популяции собак.² Более тяжелые проявления заболевания часто ассоциируются с эвтаназией из-за проблем с качеством жизни, подчеркивающих необходимость адекватного контроля припадков.^{3, 4}

Для лечения идиопатической эпилепсии используются различные противосудорожные препараты., с текущими Согласованными рекомендациями Американского колледжа ветеринарной медицины по внутренним болезням, рекомендующими фенобарбитал и бромид калия в качестве вариантов лечения 1-й линии.⁵ Однако эти препараты могут быть неэффективны в борьбе с судорожными припадками у 30% собак, страдающих эпилепсией.⁶ Кроме того, эти лекарственные препараты часто ассоциируются с нежелательными явлениями,⁷ что указывает на необходимость дополнительных подходов к лечению.

Каннабидиол, непсихоактивный компонент растения каннабис, был описан, по неподтвержденным данным, как эффективное средство для лечения судорожных припадков.^8-11 Недавно в соответствии с Законом о выращивании конопли от 2018 года¹², который легализовал продукты из конопли, содержащие <0,3% тетрагидроканнабинола, стали доступны новые возможности для изучения его использования в качестве средства для лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии.. Каннабидиол продемонстрировал противосудорожные свойства in vitro¹³, а также in vivo у грызунов.^14-18 На людях несколько рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали эффективность каннабидиола в снижении частоты приступов у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией.^19-22

Хотя исследования in vitro и in vivo продемонстрировали эффективность каннабидиол при судорожных припадках у людей и грызунов, относительно мало исследований было проведено на животных-компаньонах.²³ На собаках были проведены два небольших исследования для оценки влияния масла каннабидиола, в дополнение к стандартному лечению противосудорожными препаратами, на частоту приступов у собак с идиопатической эпилепсией.^{24, 25} Оба исследования выявили большее снижение частоты приступов у собак, получавших каннабидиол, по сравнению с собаками, получавшими плацебо. Одно исследование также выявило корреляцию между концентрациями каннабидиола в плазме крови и уменьшением судорожных припадков.²⁴

Нашей целью было дальнейшее изучение роли каннабидиола в лечении идиопатической эпилепсии у большей популяции собак с лекарственно-устойчивой идиопатической эпилепсией. Мы предположили, что у собак, получавших каннабидиол, произойдет значительное уменьшение судорожных припадков, по сравнению с собаками, получавшими плацебо, без сопутствующего влияния на концентрацию противосудорожных препаратов  в крови. Мы также выдвинули гипотезу, что прием каннабидиола не будет связан с нежелательными явлениями средней или тяжелой степени.

Обсуждение

Наше исследование было двойным слепым перекрестным, чтобы оценить роль каннабидиола в лечении лекарственно-устойчивой идиопатической эпилепсии у собак. Хотя не было обнаружено различий в количестве ответивших на лечение собак (снижение общего количества припадков или дней с припадками на ≥50%) между группами лечения, у собак, получавших каннабидиол, количество дней с судорожными припадками сократилось на 24,1% ,по сравнению с увеличением на 5,8% у собак, получавших плацебо. Хотя общее число судорожных припадков увеличилось в обеих группах лечения, была обнаружена существенная разница между группами каннабидиола и плацебо (3,31% и 30,72% соответственно. Увеличение общего числа судорожных припадков в обеих группах могло быть следствием того, что у некоторых собак в течение каждого дня припадков было большое количество кластерных припадков.

Неясно, почему доза 5 мг/кг/сут у первых 13 участников не показала лечебного эффекта, как это было в предыдущем исследовании.²⁴ Однако перекрестный дизайн нашего исследования, возможно, лучше прояснил индивидуальный эффект лечения по сравнению с ранее проведенным маломощным пилотным исследованием.²⁴

Средняя концентрация каннабидиола  была примерно в 7 раз выше в группе, получавшей дозу 9 мг/кг/сут, по сравнению с группой, получавшей дозу 5 мг/кг/сут, несмотря на разницу в дозировке в 0,8 раза. Однако эти результаты трудно оценить из-за нестандартного подхода к срокам взятия крови для анализа концентрации каннабидиола по отношению ко времени введения дозы. Учитывая короткий период полувыведения каннабидиола, концентрация каннабидиола, вероятно, колеблется в течение каждого дня приема препарата. Время взятия крови может способствовать вариабельности.^{33, 36-41}

В предыдущем плацебо-контролируемом исследовании была обнаружена отрицательная корреляция между повышением концентрации каннабидиола в плазме крови и уменьшением приступов.²⁴ Исследование, изучающее использование каннабидиола при эпилепсии у людей, также выявило большее уменьшение приступов с увеличением концентрации в плазме крови.⁴² В будущих исследованиях стандартизированное время между введением дозы и сбором крови будет важно для выяснения корреляции между концентрацией каннабидиола в плазме крови и контролем приступов.

При приеме каннабидиола не было обнаружено статистически значимых изменений концентрации противосудорожных препаратов. Хотя это и не значимо, были обнаружены большие индивидуальные вариации у  всех противосудорожных препаратов, по сравнению с исходным уровнем. Без стандартизированного времени взятия крови после введения дозы и с относительно коротким  периодом полувыведения зонисамида и леветирацетама концентрация этих препаратов в сыворотке крови могла быть изменена, но это не объясняет изменения концентрации бромида. Другие объяснения переменных концентраций могут включать несоблюдение требований владельца (включая изменение рациона питания) или изменения в производстве лекарств во время испытания.

При переходе с одного непантенованного препарата на другой может наблюдаться разница в биодоступности до 40% для препаратов, не относящихся к препаратам с узким терапевтическим индексом.⁴³ Учитывая отсутствие существенных различий в концентрациях противосудорожных препаратов между каннабидиолом и плацебо, эти различия в концентрациях противосудорожных препаратов могут отражать нормальные изменения, наблюдаемые при введении противосудорожных препаратов собакам.

Хотя существенного влияния каннабидиола на концентрацию фенобарбитала в сыворотке крови не наблюдалось, во время фазы каннабидиола произошло увеличение концентрации фенобарбитала на 11% по сравнению с изменением на -1% во время фазы плацебо. Эта разница может представлять собой нормальные физиологические колебания или вместо этого может указывать на фармакокинетическое взаимодействие, не имеющее достаточной силы для определения значимости. Предыдущее исследование показало, что самые высокие концентрации каннабидиола в плазме крови (Cmax) повышались в сочетании с хроническим приемом фенобарбитала.³⁸ Оценка фармакокинетики фенобарбитала при длительном одновременном приеме как каннабидиола, так и фенобарбитала, ранее не оценивалась. Взаимодействие между хроническим приемом каннабидиола и фенобарбитала требует дальнейшего изучения.

В ветеринарной литературе постоянно отмечается повышение активности щелочной фосфатазы при длительном приеме каннабидиола.^{24, 36-38, 44} Наше исследование также выявило увеличение активности щелочной фосфатазы у собак, получавших каннабидиол (P ≤ .001), в дополнение к увеличению активности ALT у собак, получавших каннабидиол (P ≤ .003). О повышении активности АЛТ не сообщалось в предыдущих ветеринарных исследованиях, но повышение активности АСТ и АЛТ является наиболее распространенным нежелательным явлением, связанным с приемом каннабидиола у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией.^{45, 46} Эти данные  могут свидетельствовать о повреждении печени и может подчеркнуть взаимодействие между каннабидиолом и сопутствующими противосудорожными препаратами.

Дозировка каннабидиола в нашем исследовании была выше, чем в предыдущих исследованиях, и это повышение активности АЛТ может представлять фактор риска при хроническом приеме больших доз каннабидиола. У двух собак с повышением активности АЛТ в конце исследования также наблюдалась повышенная концентрация желчных кислот, что указывало на нарушение функции печени. Все остальные результаты анализа на желчные кислоты были нормальными. Эти данные  могут дополнительно указывать на потенциальное повреждение печени при применении каннабидиола в сочетании с другими противосудорожными препаратами.

Наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщали владельцы, связанными с приемом каннабидиола, были снижение аппетита и рвота. Другие зарегистрированные нежелательные явления не выявили существенных различий между группами лечения. Этот вывод противоречит предыдущему исследованию, оценивавшему увеличение доз каннабидиола и применение носителя (масла со среднецепочечными триглицеридами), в котором были обнаружены сходные нежелательные явления в обеих группах.⁴⁷ Одним из возможных объяснений может быть разница в доставке масла, выбранного для данного исследования. Ни в одном из предыдущих исследований не оценивались побочные эффекты, связанные с маслом семян конопли у собак.

Epidiolex - это высокоочищенное масло каннабидиола (изолят), одобренное FDA для лечения синдрома Леннокса-Гасто и Драве у людей.^{48, 49} Частота ответов на лечение в многочисленных мета-анализах, оценивающих каннабидиол при этих заболеваниях, наряду с другими лекарственно-устойчивыми эпилепсиями, колеблется примерно от 37% до 40%. ^50-52 В нашем исследовании не использовалось генетическое тестирование для дифференциации различных подтипов лекарственно-устойчивой эпилепсии у собак. Учитывая множество генетических причин эпилепсии у людей,⁵³ вероятно, существует множество генетических факторов, влияющих на собак с идиопатической  эпилепсией в общей популяции и в нашем исследовании. Генетическое тестирование может сыграть важную роль в будущем использовании каннабидиола при идиопатической эпилепсии.

Учитывая наши результаты, необходимы дальнейшие исследования эффективности каннабидиола в качестве дополнения к противосудорожным препаратам или в качестве монотерапии. Хотя не было никакой разницы  в количестве ответивших на лечение собак между группами, получавшими каннабидиол и плацебо, следует учитывать тот факт, что большинство собак, включенных в наше исследование, уже были устойчивы к нескольким противосудорожным препаратам. Многочисленные исследования лекарственно-устойчивой эпилепсии у людей показали, что после неэффективности 1-го или 2-го противосудорожного средства вероятность ответа на каждое последующее противосудорожное средство ниже.^54-56 Таким образом, следующим шагом для оценки эффективности каннабидиола при лечении идиопатической эпилепсии может быть сравнение каннабидиола с фенобарбиталом при идиопатической эпилепсии у собак, не подвергавшихся до этого лечению.

Ограничения нашего исследования включают в себя зависимость от наблюдения владельца при составлении отчетов о судорожных припадках. Некоторые припадки могли быть пропущены, а о других, возможно, сообщалось неверно. Кроме того, ветеринары и вспомогательный персонал, оценивающие пациентов и результаты анализов крови на каждом приеме, возможно, непреднамеренно были осведомлены, увидев повышенную активность щелочной фосфатазы в 1 группе. Однако владельцы и те, кто проводил статистический анализ, не были осведомлены, не имея доступа к результатам анализа крови во время испытания.

Неотъемлемым ограничением любого исследования эпилепсии является возможный регресс к медиане у некоторых пациентов.⁵⁷ Мы попытались уменьшить вероятность такой возможности, проверив частоту приступов без каких-либо изменений в противосудорожных препаратах в течение 3 месяцев до начала испытания. Более длительные испытания в будущем помогли бы противодействовать этому явлению. Хотя существенных различий в концентрациях противосудорожных препаратов между приемом каннабидиола и плацебо не наблюдалось, и все пациенты получали одинаковые дозы противосудорожных препаратов (если только они не использовались в качестве экстренного лечения), во время исследования все еще имели место значительные колебания концентраций всех противосудорожных препаратов в сыворотке крови и, вероятно, были связаны с нормальным изменением концентраций в сыворотке крови с течением времени. Этот вывод является неизбежным ограничением в плане нашего исследования.

Также неясно, насколько незначительные различия в анализе масла каннабидиола между партиями могли повлиять на контроль судорожных припадков. Дозы с обнаруживаемым тетрагидроканнабидиолом привели бы к введению приблизительно 2 мг/сут собаке весом 10 кг. Неясно, могла ли такая сумма повлиять на контроль за судорожными припадками. Кроме того, эта ситуация подчеркивает сложность поддержания постоянства  полного спектра  у продукта, получаемого из растений.

Заключение

Мы показали, что в применение каннабидиола в дозе 9 мг/кг/сут привело к снижению количества дней с судорожными припадками на 24,1% по сравнению с исходным уровнем. Этот препарат, как правило, хорошо переносился без умеренных или тяжелых побочных эффектов. Не было никаких доказательств того, что каннабидиол оказывал лекарственное взаимодействие с каким-либо из противосудорожных препаратов, применявшихся в ходе испытания, но потенциальное взаимодействие между каннабидиолом и фенобарбиталом требует продолжения исследований. Хотя в нашем исследовании не была установлена терапевтическая концентрация каннабидиола в плазме крови, дальнейшее исследование было бы полезным, особенно учитывая широкую межиндивидуальную вариабельность фармакокинетики каннабидиола у собак.^{33, 36-41}

Учитывая потенциальный эффект  дополнительных компонентов у масла, богатого каннабидиолом ⁵¹ (масла, содержащего другие измеряемые фитоканнабиноиды и терпены), оценка других смесей фитоканнабиноидов, а также других фитоканнабиноидов в отдельности, должна быть завершена в будущем. Увеличение дозы также может обеспечить лучший контроль припадков, учитывая результаты предыдущих исследований на людях.^{19, 20}

Каннабидиол перспективен в качестве противосудорожного средства и требует дальнейшего изучения. При хроническом применении этого препарата собакам следует соблюдать осторожность, контролируя активности печеночных ферментов и концентрации желчных кислот.

Расскажите об этой странице друзьям!