Эффективность зонисамида у кошек с семейной спонтанной эпилепсией по данным межприступных ЭЭГ

Journal of Feline Medicine and Surgery          October 2017

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Эффективность зонисамида в лечении спонтанной эпилепсии у кошек не описана. Целью этого исследования было изучение влияния зонисамида на пароксизмальные разряды (PDs) между приступами с использованием электроэнцефалографии (ЭЭГ) у кошек с семейной спонтанной эпилепсией (FSECs).

 

Были оценены восемь FSECs (шесть самцов и две самки). ЭЭГ выполнялась 1 раз в неделю в течение 3 недель до назначения зонисамида (Pre-ZNS). После этого было начато применение зонисамида и был установлен настроечный период до достижения равновесного уровня плазматической концентрации препарата. Когда было подтверждено, что концентрация зонисамида в плазме находится в пределах 10–40 μg/ml, были выполнены ЭЭГ 1 раз в неделю в течение 3 недель (Post-ZNS). Количество PDs (единиц/мин) сравнивалось между Pre-ZNS   и Post-ZNS.

 

Среднее количество PDs для Pre-ZNS и Post-ZNS составляло 0.43/min (0.13–0.82/min) и 0.28/min (0.07–0.87/min), соответственно. Количество PDs для Post-ZNS было значительно снижено, в сравнении с Pre-ZNS (P=0.02).

 

Это исследование показало, что зонисамид в пределах рекомендованного терапевтического диапазона, который используется для лечения людей и собак (10–40 μg/ml), снижал количество пароксизмальных разрядов, записанных на ЭЭГ кошек с семейной спонтанной эпилепсией (FSECs), которая рассматривается  как модель для кошек с идиопатической эпилепсией. Хотя фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом выбора для кошек с эпилепсией, результаты этого исследования предоставили доказательства, поддерживающие использование зонисамида у кошек с фенобарбитал –резистентной эпилепсией или для кошек, которые не могут использовать фенобарбитал, вследствие побочных эффектов.

 

Эпилепсия является наиболее распостраненным функциональным заболеванием головного мозга у собак и кошек. Ее лечение заключается в применении противоэпилептических препаратов (AEDs). Недавно Международной целевая группа экспертов по эпилепсии собак (IVETF) и Американский колледж ветеринарной медицины внутренних болезней(ACVIM) рекомендовали фенобарбитал (PB), калия бромид, имепитоин, леветирацетам и зонисамид (ZNS) для лечения собак с эпилепсией^1,2 С другой стороны ,не имеется консенсуса по лечению кошек с эпилепсией, хотя признается что фенобарбитал является наиболее предпочтительным AED и препаратом первой линии в лечении эпилепсии у кошек.^3-6Кроме фенобарбитала другие AEDs ,такие как бензодиазепины, леветирацетам и габапентин также используются для лечения судорожных припадков у кошек. ^1,5,7

 

ZNS был разработак в Японии в восьмидесятых годах прошлого века, но в европейских странах в ветеринарной медицине он стал применяться сравнительно недавно. Есть сообщения об его эффективности у собак с эпилепсией ^8-13и, в Японии, он часто используется, как и фенобарбитал.¹⁴ Однако, об эффективности зонисамида у кошек со спонтанной эпилепсией не сообщается. Только одно исследование сообщало об фармакокинетике зонисамида у кошек ¹⁵ и имеется одно описание клинического опыта у кошек с эпилепсией.⁶

 

FSECs рассматривается как натуральная модель идиопатической эпилепсии кошек (предположительно, генетической эпилепсии). FSECs имеет 2 типа судорожных припадков: рецидивирующие спонтанные лимбические судорожные припадки (с или без генерализации) и вызванные вестибулярной стимуляцией генерализованные судорожные припадки. ЭЭГ и/или визуализирующие исследования FSECs наводят на мысль о том, что эпилептогенная зона находится в  медиальной височной доле (миндалина и/или гиппокамп), что проявляется межприпадочными параксизмальными импульсами (PDs) во фронтально – височных регионах на ЭЭГ.^16-20

Хотя зонисамид в настоящее время позиционируется как противоэпилептический препарат 2 линии для лечения собак с эпилепсией в ветеринарной медицине, сообщается, что его эффективность при монотерапии идиопатической эпилепсии у собак составляет приблизительно 60–75%.^11,14 Нет сообщений о терапевтическом использовании зонисамида у кошек, за исключением фармакокинетического исследования ¹⁵ и клинического опыта в обзорной статье.⁶ Согласно Dewey,⁶ использование зонисамида в качестве дополнительного к фенобарбиталу препарата сообщалось у 2 кошек с диагностированной идиопатической эпилепсией. Одна кошка имела сниженный аппетит и лечение было отменено; однако, другая кошка демонстрировала существенное снижение частоты судорожных припадков и не имела побочных эффектов или аномалий состава крови, присущих лечению зонисамидом, поле приблизительно 1 года лечения. Однако, в этой статье не указывались дозы и плазматические концентрации зонисамида.

 

Согласно Hasegawaetal,¹⁵ максимальная плазматическая концентрация зонисамида ( в дозе 10 мг/кг/день), время достижения максимальной плазматической концентрации и период полураспада в плазме (t_1/2) составляли 13.1 μg/ml, 4 ч  и 33 ч, соответственно. Сообщалось также, что половина животных демонстрировала побочные эффекты, когда доза составляла 20 мг/кг/день и/или плазматическая концентрация была больше, чем 40 μg/ml.  В общем, в течение повторного назначения время до достижения постоянной концентрации было больше в 3-5 раз, чем t_1/2. Беря в расчет t_1/2 зонисамида у кошек в рассмотрение, время до достижения постоянной плазматической концентрации составляло 7 дней.

 

Хотя в некоторых руководствах ^13,27,28 зонисамид рекомендуется назначать 1 раз в сутки, в этом исследовании мы назначали его 2 раза в сутки, чтобы снизить риск пиковой концентрации однократной дозы, превышающей зону безопасности (40 μg/ml) и суточной вариации концентрации крови, в зависимости от дозы зонисамида. Вдобавок, поскольку некоторые руководства ^13,27,28 указывают дозу 5-10 мг/кг 1 раз в сутки для кошек и вследствие нашего ограниченного клинического опыта исплользования зонисамида, мы начали дозы 2,5 г/кг 2 раза в сутки= 5 mg/kg/день). Однако, поскольку, плазматические концентрации не достигали 10 μg/ml,  мы увеличили дозу до 5 мг/кг каждые 12 часов

 

. Хотя 5.0 mg/kgкаждые 12 часов (= 10 mg/kg/день)  может быть сравнительно высокой дозой для кошек, побочные эффекты не наблюдались. По этим причинам мы рекомендуем назначать зонисамид кошкам 2 раза в сутки.В настоящем исследовании супрессия PDs с отсутствием очевидных клинических побочных эффектов наблюдалась в дозах зонисамида 5 мг/кг каждые 12 часов и плазматических концентрациях 11.9–24.4 μg/ml. Эти данные указывают на то, что терапевтическая концентрация зонисамида, рекомендованная у людей и собак с эпилепсией (10–40 μg/ml)также может быть адаптирована к кошкам.