Леветирацетам у собак с первично диагностированной эпилепсией в монорежиме. Одиночное слепое фенобарбитал - контролируемое исследование

• В статье сообщается об одиночном слепом рандомизированном исследовании леветирацетама в качестве монотерапии у собак первично диагностированной эпилепсией.

 

• Не было найдено значительных различий в частоте судорожных припадков среди собак, подвергнутых лечению леветирацетамом, до и после лечения.

 

• Собаки, лечившиеся фенобарбиталом, демонстрировали значительно меньшее количество судорожных припадков в течение месяца, в сравнении с собаками, лечившимися леветирацетамом.

 

• Леветирацетам хорошо переносился, но не был эффективен в назначенных дозах.

Лечение эпилепсии собак проблематично. Малое количество противоэпилептических препаратов имеют доказанную эффективность и нередко встречаются нежелательные побочные эффекты и фармакорезистентность. Следовательно, по -прежнему, существует необходимость исследования альтернативных способов лечения. Целью этого исследования было определить эффективность и переносимость леветирацетама в качестве монотерапии у собак с идиопатической эпилепсией. Это исследование имело вид проспективного, одиночного слепого с параллельными группами.В исследование были включены двенадцать собак, имевших владельцев, которые были рандомизированно распределены в группы лечения леветирацетамом (30 мг/кг/день или 60 мг/кг/день, разделенные на 3 приема в сутки) или фенобарбиталом (4мг/кг/день, разделенные на 2 приема в сутки). Контрольные обследования проводились через 30, 60 дней и затем каждые 3 месяца в течение одного года. Появление двух или более судорожных припадков в течение 3 месяцев вело к увеличению дозы препарата (леветирацетам: 10 мг/кг/день, фенобарбитал: 1 мг/кг/день) Пять из шести собак, подвергнутых лечению леветирацетамом, и одна из шести собак, подвергнутых лечению фенобарбиталом, были выведены из исследования в течение 2-5 месяцев, вследствие недостаточного контроля судорожных припадков.

 

В группе собак, подвергнутых лечению леветирацетамом, не наблюдалось значительных отличий в количестве судорожных припадков в течение месяца до и после лечения, в то время как в группе собак, подвергнутых лечению фенобарбиталом, после лечения наблюдалось значительно меньшее количество судорожных припадков P = 0.013). Пять собак, подвергнутых лечению фенобарбиталом, были классифицированы как хорошо отвечающие на лечение (≥50% снижения частоты судорожных припадков в течение месяца), в то время как ни одна из собак, подвергнутых лечению леветирацетамом, не соответствовала этому критерию. Побочные эффекты наблюдались в обоих группах, но были более частыми в группе фенобарбитала В этом исследовании леветирацетам хорошо переносился, но был неэффективен в применяемых дозах в качестве монотерапии у собак с идиопатической эпилепсией.

Обсуждение

Это было первое исследование, в котором изучался леветирацетам в качестве монотерапии при  эпилепсии собак. Мы обнаружили, что леветирацетам не был эффективен для контроля эпилептических припадков в используемых дозировках препарата. Наши результаты, хотя и не сопоставимы напрямую, подтверждаются исследованием    Muñana et al.   (2012), которые не обнаружили существенной разницы в уменьшении эпилептических припадков при исследовании леветирацетама в качестве дополнительной терапии у собак с эпилепсией в перекрестном плацебо-контролируемом исследовании. Однако ранее были проведены два открытых исследования, показавшие благоприятный ответ на леветирацетам в качестве дополнительной терапии (Стейнберг и Файслер, 2004; Волк и др., 2008).

Начальная доза леветирацетама в настоящем исследовании составляла 10-20 мг/кг три раза в день. Это соответствует дозировкам , рекомендованным в предыдущих исследованиях на собаках (Steinberg and Faissler, 2004; Волк и др., 2008; Муньяна и др., 2012). Доза в 10 мг/кг три раза в день может показаться низкой по сравнению с дозировкой в 20 мг/кг три раза в день, которая применялась у собак в качестве дополнительного лечения к фенобарбиталу. Логическим обоснованием нашего выбора начальной дозы было что предыдущие исследования (Moore et al., 2010b; Muñana et al., 2015) показали, что фенобарбитал значительно увеличивает пероральный клиренс и снижает пиковую концентрацию и период полувыведения леветирацетама. Следовательно, при одновременном применении с фенобарбиталом может быть показана более высокая доза леветирацетама. Кроме того, у людей для монотерапии назначается более низкая начальная доза леветирацетама, по сравнению с  применением в качестве второго препарата.

Возможно, что более высокая общая начальная доза привела бы к повышению эффективности леветирацетама, но это маловероятно, учитывая что у четырех собак, получавших леветирацетам, ежемесячное количество эпилептических припадков увеличилось более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем, несмотря на постоянное увеличение дозы препарата. Такая парадоксальная способность вызывать увеличение частоты эпилептических припадков (определяемая как >25%) ранее была связана с лечением леветирацетамом у людей (Nakken et al., 2003; Coppola et al., 2004; Szucs et al., 2008) и может также наблюдаться у собак.

В нашем исследовании наблюдалось значительное изменение концентрации леветирацетама в сыворотке крови в зависимости от применяемой дозы. Время взятия пробы было одинаковым для всех собак, но время взятия пробы в зависимости от последней введенной дозы могло варьироваться на пару часов, что могло повлиять на концентрацию сыворотки. Поскольку период полувыведения леветирацетама у собак составляет приблизительно 3 ч (Patterson et al., 2008; Moore et al., 2010a), ожидаются колебания концентрации в сыворотке крови с интервалом дозирования 8 ч. В медицине для людей терапевтический мониторинг концентрации леветирацетама в сыворотке крови стандартно не проводится Johannessen и Томсон, 2006).

Так называемый ‘эффект медового месяца’ с хорошей начальной реакцией на леветирацетам наблюдался у трех собак, но за этим последовало увеличение частоты эпилептических припадков. Аналогичная реакция наблюдалась в исследовании на людях, где 102 из 1325 человек изначально были классифицированы как отвечающие, но стали не отвечающими после 3 месяцев лечения (Ben-Menachem et al., 2003). Развитие толерантности и, следовательно, потеря противоэпилептической эффективности также были описаны при хроническом лечении леветирацетамом у крыс и собак (Лешер и Хенак, 2000; Волк и др., 2008).

Данные о долгосрочной токсичности показали, что леветирацетам является безопасным лекарственным средством, что также имело место в настоящем исследовании. Владельцы собак, получавших леветирацетам, сообщали о значительно меньшем количестве побочных эффектов, по сравнению с владельцами собак, получавших фенобарбитал. Как было установлено в предыдущих исследованиях, наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с леветирацетамом, были повышенный аппетит, беспокойство и  увеличенное потребление воды, за которыми следовали атаксия и рвота (Volk et al., 2008; Muñana et al., 2012).

Мы использовали строгие критерии включения в отношении количества эпилептических припадков и периода времени с эпилептическими припадками до повторного назначения, чтобы убедиться, что оценка эффективности препарата была основана на достоверной исходной частоте эпилептических припадков. Однако из-за этих строгих критериев и общего периода включения и исследования, ограниченного 2 годами, было возможно набрать только шесть собак для каждой группы лечения, что ограничило масштаб нашего исследования и силу выводов. Больший размер выборки, возможно, привел к более положительному результату для леветирацетама.

 Другим ограничением является то, что МРТ не проводилась собаке 5 и исследование ликвора не проводилось собакам 5 и 10, поэтому нельзя исключить внутричерепные поражения. Эти две собаки были братьями и сестрами из одного помета, и у них дебютировали припадки в течение одной недели, и они испытывали сходные очаговые припадки. Эти результаты подтверждают генетическую предрасположенность к эпилепсии. Внутричерепные повреждения также считались маловероятными, поскольку обе собаки находились в исследовании более года без развития каких-либо интериктальных неврологических симптомов. Исследование проводилось как одиночное слепое исследование, и нельзя исключить предвзятость исследователя. Поэтому мы рекомендуем проверить достоверность наших результатов в более масштабном двойном слепом исследовании леветирацетама, чтобы устранить эти потенциальные источники ошибок.

Выводы

В этом исследовании леветирацетам не доказал своей эффективности в дозах, которые назначаются  в качестве монотерапии собакам с эпилепсией. Леветирацетам, как правило, хорошо переносился и вызывал меньше побочных эффектов, чем фенобарбитал.