Нарушения сна у собак: патофизиологический и клинический обзор. Часть 1 Патофизиологический обзор.

Topics in Companion Animal Medicine

June 2021

Глава  из статьи

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Краткое содержание статьи

Сон является фундаментальным процессом у млекопитающих, включая домашних собак. Нарушения сна влияют на физиологические функции, такие как когнитивная и физическая работоспособность, иммунный ответ, ощущение боли и повышают риск заболеваний. У собак сон может нарушаться вследствии  несколько  патологических состояний, наиболее частыми из них являются нарколепсия, расстройство поведения во время быстрой фазы сна и нарушения дыхания во сне. Кроме того, нарушения сна могут быть симптомом других первичных заболеваний, когда они могут способствовать ухудшению клинических признаков.

 В этом обзоре описываются взаимодействующие системы, способствующие сну и бодрствованию, и то, как их дисфункция может объяснить патофизиологические механизмы нарушений сна. Кроме того, в этой работе обсуждаются клинические характеристики, диагностические методы и доступные методы лечения этих расстройств, выделяя области, в которых необходимы дальнейшие исследования для улучшения их лечения и профилактики.

Введение

Цикл сна - бодрствования  - это важнейший физиологический процесс, который в высокой степени сохраняется в ходе эволюции и является одним из наиболее очевидных циркадных ритмов у млекопитающих и птиц. Собаки тратят в среднем 10 часов в день на сон, даже больше, чем люди, у которых сон занимает примерно треть их жизни.¹ Точные функции сна остаются загадкой для нейробиологов, но ясно, что это чрезвычайно важное поведенческое состояние. Во время сна запасы энергии пополняются, память консолидируется и интегрируется, восстанавливается вызванное бодрствованием снижение работоспособности и удаляются потенциально нейротоксичные отходы, накопленные в мозге во время бодрствования.^{2, 3, 4, 5, 6}

Лишение сна ухудшает когнитивную и физическую работоспособность,^7,8 снижает иммунный ответ,⁹ усиливает ощущение боли ^10,11 и увеличивает риск ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний.^{12, 13, 14} На нормальный сон и его функции могут влиять несколько патологий сна (SD).¹⁵ Международная классификация нарушений сна Американской академии медицины сна (ISDC-3) классифицирует SD человека по семи основным категориям: 1. Бессонница, 2. Нарушения дыхания, связанные со сном, 3. Повышенная сонливость центрального происхождения 4. Нарушения циркадного ритма сна и бодрствования, 5. Парасомнии, 6. Нарушения движения, связанные со сном. 7. Другие нарушения сна.¹⁶

В настоящее время в ветеринарной медицине не существует конкретной классификации SD; однако те, о которых сообщалось у собак, соответствуют тем же критериям, которые использовались в вышеупомянутых категориях. В этой статье мы рассмотрим текущую доступную литературу о регуляции сна и бодрствования у млекопитающих (включая собак) и о том, как это связано с нашим пониманием патофизиологии механизмов SD. Мы также рассмотрим их клинические характеристики, доступные диагностические методы и варианты лечения этих расстройств у собак. Наконец, мы выделим области, в которых необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания, лечения и профилактики SD у собак.

Нейробиология цикла сон-бодрствование

Чтобы лучше понять патофизиологию SD, поражающего собак, необходимо понять нейробиологию цикла сон-бодрствование. У млекопитающих цикл сон-бодрствование состоит из трех различных состояний: бодрствования (W), сна без быстрого движения глаз (NREM), также известного как медленный волновой сон, и сна с  быстрым движением глаз (REM).¹⁷ Эти состояния можно отличить с помощью их электрофизиологических показателей и поведенческих характеристик.¹⁸

Электроэнцефалографическая активность (ЭЭГ) во время NREM  сна синхронизирована с преобладанием волн низкой частоты и высокой амплитуды. Это состояние также характеризуется вспышками колебательной активности в сигма-диапазоне (9-16 Гц), известными как веретена сна. Интересно, что недавно было продемонстрировано, что частота веретен сна у собак различается между полами и репродуктивным статусом; самки и кастрированные самцы имеют более высокую плотность быстрых веретен (>13 Гц), чем некастрированные  самцы. Кроме того, плотность быстрых веретен увеличивается с возрастом.¹⁹ С другой стороны, во время бодрствования и быстрого сна ЭЭГ десинхронизируется с колебаниями высокой частоты и низкой амплитуды.

Мышечная активность высока во время бодрствования, снижена во время NREM сна и отсутствует (т. е. атония) во время сна с быстрым движением глаз, за исключением активности дыхательных мышц и случайных подергиваний век, морды и лап. Сон собаки, в отличие от людей и приматов, является многофазным с несколькими циклами бодрствования и сна в течение дня. Каждый цикл сна имеет среднюю продолжительность 20 минут, при этом сонливость и NREM-сон занимают около двух третей этого времени, а REM-сон занимает другую треть.^20,21

 Полисомнография (PSG) является наиболее часто используемым диагностическим инструментом для оценки цикла сон-бодрствование. Она состоит из одновременной записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ), электромиограммы (ЭМГ) и электроокулограммы (ЭОГ)

 На Изобр. 1В показаны ЭЭГ, ЭМГ и ЭОГ собаки во время бодрствования, сна NREM и быстрого сна. Некоторые другие переменные, такие как характер дыхания и электрическая активность сердца (ЭКГ), обычно включаются в PSG.^17,22 У собак, Kis и др. (2014)²² разработали неинвазивный метод полисомнографии, который был подтвержден прямым сравнением с данными человека.

Изобр 1. Бодрствование и сон у собаки.

(А) Схематическое представление основных нейрональных центров, ответственных за генерацию и модуляцию бодрствования (синий), NREM сна (зеленый) и быстрого сна (красный). Основные области, способствующие бодрствованию, расположены в восходящей ретикулярной активирующей системе (ARAS) и базальной части переднего  мозга (BF), кроме того, гипокретинергические нейроны (Hcrt), группа нейронов, расположенных в заднелатеральном гипоталамусе, являются важнейшим центром возбуждения.  NREM сон, в основном, контролируется преоптической областью гипоталамуса (POA) и BF.

Ядро генерации быстрого сна расположено в основном в сублатеродорсальном тегментальном ядре (SLD), латеродорсальном тегментальном (LDT) и педункулопонтинном тегментальном ядре (PPT) мезопонтинной области. Глутаматергические нейроны SLD генерируют атонию, которая характеризует это поведенческое состояние, активируя ГАМК-и глицинергические нейроны из вентромедиального отдела продолговатого мозга (VMM) и спинномозговых мотонейронов (SMN).

 (В) Полисомнографические записи у собаки во время бодрствования (W), NREM сна  и быстрого сна. ЭЭГ, электроэнцефалограмма; ЭОГ, электроокулограмма; ЭМГ, электромиограмма. Изменено с разрешения Ву и др. (1999).

Как создаются и поддерживаются состояния бодрствования и сна? Сон и бодрствование - это активные процессы, которые генерируются сложными, взаимно взаимодействующими, широко распределенными нейронными сетями (рис. 1B). Из-за сложности этих систем в этом обзоре мы сосредоточимся в первую очередь на основных системах, способствующих бодрствованию и сну (для получения более подробной информации см. ^{23, 24, 25).}

Системы, способствующие бодрствованию

Более 100 лет назад эпидемия летаргического энцефалита (также известного как “сонная болезнь”) поразила Европу. У  тех пациентов, у которых была тяжелая сонливость, которая прогрессировала до комы, были обнаружены повреждения в среднем мозге и заднем  отделе гипоталамуса, свидетельствующие о том, что это области, способствующие бодрствованию.²⁶

С тех пор исследования, связанные с ретикулярной формацией ствола головного мозга, привели к раскрытию важности восходящей ретикулярной активирующей системы (ARAS) в бодрствовании. Эта система состоит из нескольких нейрональных цепей, которые соединяют ствол головного мозга с таламусом, гипоталамусом, базальным отделом переднего мозга и корой головного мозга.^24,27 ARAS интегрирует сенсорную информацию и использует эти подкорковые структуры и системы для регулирования уровней возбуждения и двигательных реакций.^24,28

Эта система состоит из групп нейронов, которые производят различные нейротрансмиттеры.^29,30 В частности, моноаминергические нейроны, которые производят норадреналин, серотонин и дофамин, усиливают активность во время бодрствования., снижают активность во время  NREM  сна и отключаются во время быстрого сна.^17,29 Норадренергические нейроны расположены в основном в локусе coeruleus (LC) и играют ключевую роль в состояниях внимания.³¹

Серотонинергический и дофаминергический нейроны расположены в ядрах шва и вентральной тегментальной области соответственно.^17,32 Холинергические нейроны находятся, в основном, в латеродорзальных тегментальных (LDT) и педункулопонтинных тегментальных ядрах (PPT), а также в базальном отделе переднего мозга. Холинергические нейроны в этих областях активны во время бодрствования и быстрого сна и подавляются во время  NREM сна.^33,34

Глутаматергические и парвальбумин-положительные ГАМК-нейроны в базальном отделе  переднего мозга также способствуют бодрствованию.^35,36 Наконец, гипокретинергические нейроны представляют собой группу нейронов, расположенных в заднелатеральной  области гипоталамуса, которые проецируются через несколько областей центральной нервной системы, нацелены на многие области, способствующие бодрствованию, и считаются важнейшим центром для возбуждения и энергетического баланса.^{37, 38, 39, 40, 41}

 Эти нейроны синтезируют возбуждающие нейропептиды Гипокретин (Hcrt) -1 и -2, также известные как Орексин-А и -В, соответственно.⁴² Эта система играет важную роль в патогенезе нарколепсии, одного из наиболее распространенных нарушений сна у собак, как описано ниже.

Системы, способствующие сну

Основной сомногенной областью, ответственной за генерацию NREM сна, является преоптическая область гипоталамуса (POA). ГАМКергические нейроны в вентролатеральной преоптической (VLPO) и срединной преоптической (MnPO) областях активны во время NREM сна, и их активация вызывает увеличение времени NREM сна.^{43, 44, 45, 46, 47, 48} Кроме того, в базальной области переднего мозга есть группа ГАМКергических нейронов, положительных к соматостатину, которые способствуют сну.^36,49,50 Преоптические нейроны, способствующие сну, имеют взаимные связи с областями, способствующими возбуждению.^51,52

 Во время сна POA ингибирует области, способствующие бодрствованию., в то время как эти же области, способствующие бодрствованию, ингибируют клетки POA во время бодрствования.⁵³ В течение многих десятилетий холинергические нейроны в LDT и PPT, которые иннервируют сублатеродорсальное тегментальное ядро (SLD), также известное как субкоэрулевые ядра, считались основной группой клеток, ответственных за генерацию быстрого сна.

 Эта идея была частично подтверждена доказательствами того, что (1) REM-ON активность этих нейронов (т. е. активность во время быстрого сна), (2) увеличение уровней ацетилхолина, наблюдаемое в области SLD во время быстрого сна, ⁵⁴ и (3) стимулирующее  быстрый сон действие холиномиметических препаратов, таких как карбахол, вводимых в понтиновый тегментум.^{55, 56, 57, 58}

Кроме того, недавнее исследование, демонстрирующее, что оптогенетическая активация холинергических нейронов в PPT или LDT индуцирует быстрый сон,⁵⁹ оказало дополнительную поддержку понтинному холинергическому механизму быстрого сна.

 Модель реципрокного взаимодействия⁶⁰ описывала взаимодействие между-взаимно связанными - холинергическими нейронами в LDT и PPT (способствующими быстрому сну) и моноаминергическими нейронами в дорсальном шве и локусе coeruleus (ингибиторы быстрого сна), которые опосредуют переход в режим быстрого сна и выход из него. В этой математической/анатомической модели холинергические нейроны начинают срабатывать до и во время быстрого сна, вызывая активацию моноаминергических нейронов, которые, в свою очередь, подавляют эти холинергические нейроны, прекращая эпизод быстрого сна.

Более поздние модели предполагают, что глутаматергические нейроны в SLD играют ключевую роль в генерации быстрого сна. ^{61, 62, 63, 64, 65} В SLD были идентифицированы две субпопуляции глутаматергических нейронов: ростральная и каудальная группы. Ростральная группа нейронов отвечает за активацию коры головного мозга, которая происходит во время быстрого сна, в то время как каудальная группа нейронов отвечает за характерную атонию. Последняя активирует ГАМК-и глицинергические нейроны вентромедиальной области продолговатого мозга, которые последовательно ингибируют соматические мотонейроны для подавления мышечного тонуса во всех антигравитационных мышцах, за исключением экстраокулярных мышц.^63,66

Расскажите об этой странице друзьям!