Отдаленные результаты лечения собак с эпилепсией имплантируемыми стимуляторами блуждающего нерва

Journal of Veterinary Internal Medicine

October 2023

https://doi.org/10.1111/jvim.16908

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование   Долгосрочное влияние имплантируемых стимуляторов блуждающего нерва на судорожные припадки у собак, страдающих эпилепсией, не оценивалось.

Цели   Сообщить о частоте судорожных припадков у собак-эпилептиков с лекарственной устойчивостью до и после имплантации стимуляторов блуждающего нерва.

Животные   Двенадцать собак, имеющих владельцев, с идиопатической эпилепсией и >1 дня с судорожным припадком в течение 3 недель, несмотря на 3 месяца соответствующего применения двух  противосудорожных препаратов и ведение дневников судорожных припадков за 6 месяцев до и >12 месяцев после имплантации стимулятора  блуждающего нерва.

Методы   Неконтролируемое, открытое, до – после - исследование. Средняя месячная  частота  судорожных припадков и периоды между судорожными  припадками, полученные из дневников за 6 месяцев до имплантации, сравнивались с периодами от 0 до 6 месяцев, от 7 до 12 месяцев и последующими 12-месячными периодами после имплантации. Было зарегистрировано количество собак со снижением частоты судорожных  припадков > на 50%, увеличением интервала между судорожными припадками > в 3 раза и отсутствием судорожных припадков в течение >3 месяцев на момент смерти или последнего наблюдения.

Результаты   Пять из 12 собак были подвергнуты эвтаназии менее чем через 12 месяцев после имплантации. У всех 7 оставшихся собак наблюдалось снижение частоты судорожных припадков более чем на 50% до последнего наблюдения, начиная с медианы от 37 до 48 месяцев после имплантации (диапазон от 0-6 до 61-72 месяцев) и увеличение среднего интервала между судорожными припадками  более чем в 3 раза, начиная с медианы от 25 до 36 месяцев после имплантации (диапазон от 0-6 месяцев до 49-60 месяцев), у 3/7 собак не было судорожных припадков на момент смерти или последнего наблюдения.

Выводы и клиническое значение   Ежемесячная частота судорожных припадков  снизилась, а интервалы между судорожными припадками увеличились у всех собак через 2-3 года после имплантации стимуляторов блуждающего нерва, но значительная часть была подвергнута эвтаназии до этого момента. Для установления причинно-следственной связи и величины этой связи необходимы проспективные клинические испытания.

Введение

Эпилепсия является распространенной неврологической проблемой у собак. По оценкам, ею страдают от 0,57% до 0,67% собак в Великобритании, причем примерно 88% этих собак получают противосудорожные препараты.¹ Собаки, которые не реагируют на медикаментозное лечение, называются эпилептиками с лекарственной устойчивостью. Точное определение лекарственной устойчивости не установлено повсеместно, но было высказано предположение, что неспособность достичь отсутствия судорожных припадков, несмотря на адекватные терапевтические испытания 2 подходящих препаратов, будет соответствовать лекарственной устойчивости.² Неспособность достичь снижения частоты судорожных припадков более чем на 50% - еще одно широко используемое определение.³

Отсутствуют продольные исследования собак, страдающих эпилепсией, которые могли бы дать надежную оценку лекарственной устойчивости по обоим определениям, но объединенные данные о собаках, получавших то, что считается наиболее эффективными противосудорожными препаратами (фенобарбитал или примидон плюс бромид калия), показывают, что неспособность добиться прекращения судорожных припадков наблюдалась у 78% (54/69) и снижение частоты припадков более чем на 50% не наблюдалось у 31% (58/186).³

Количество домашних собак в Великобритании также точно не установлено, и, по оценкам, колеблется от 4,8 до 16,4 миллиона.⁴ Такая популяция означает, что может насчитываться до 110 000 собак, страдающих эпилепсией, причем у 86 000 из них приступы продолжаются, несмотря на соответствующие лекарственные препараты, а у 34 000 частота судорожных припадков не снизилась более чем на 50%. Эти высокие показатели ясно указывают на необходимость альтернативных методов лечения собак, страдающих эпилепсией с лекарственной устойчивостью.

Имплантируемые стимуляторы блуждающего нерва используются в качестве немедикаментозного лечения людей, страдающих эпилепсией с лекарственной устойчивостью, в течение более 30 лет.⁵ Способ действия окончательно не установлен, но считается, что это происходит в результате уменьшения генерации судорожных припадков в пораженных областях мозга либо за счет изменения среды нейромедиаторов, либо за счет противовоспалительного  процесса.⁶

Было обнаружено, что стимуляторы блуждающего нерва, имплантированные собакам, страдающим эпилепсией, в рамках слепого контролируемого проспективного клинического исследования, не оказывают существенного влияния на частоту судорожных припадков.⁷ Этот результат может быть объяснен низким уровнем тока стимуляции, используемым в слепой части исследования, и коротким (13 недель) периодом оценки. Нашей целью было оценить эффективность стимуляторов блуждающего нерва для уменьшения судорожных припадков у собак с идиопатической эпилепсией при измерении в течение более длительного периода (>12 месяцев) и использовании при более высоком уровне стимуляции.

Обсуждение

У всех собак продолжались судорожные припадки  после имплантации, что показывает, что имплантация стимуляторов блуждающего нерва не вызывает быстрое  и полное  излечение собак с эпилепсией. Однако наши данные свидетельствуют о том, что у некоторых собак может наступить существенное улучшение после 12 месяцев после имплантации стимуляторов блуждающего нерва.

По сравнению с 6 месяцами до имплантации, у всех 7 собак, выживших >12 месяцев, в конечном итоге наблюдались 12-месячные периоды снижения частоты судорожных припадков в день более чем на 50%, у 6/7 - 12-месячные периоды увеличения интервала между припадками более чем в 3 раза ко времени эвтаназии или последнего наблюдения, и у 3/7 припадки полностью исчезли.

Стимуляция блуждающего нерва переносилась хорошо. Из 11 собак, получавших 1,5 mA, 4 не кашляли, у 3 был легкий кашель и у 4 был умеренный кашель. Кашель со временем уменьшался у большинства собак и считался переносимым, даже если он был постоянным. Замена свинца потребовалась 2/12 собакам, что аналогично предыдущим результатам у собак,  из которых у 2/10 было повреждение свинцом через 22 дня и 5 месяцев после имплантации,¹⁰ но ниже, чем сообщалось у людей, на 30% (95% ДИ, 23%-38%), хотя эта разница может отражать более длительный период наблюдения в человеческой когорте, это на 4,9 года больше.¹⁴ Одной из 12 наших собак заменили генератор из-за неисправности, которая, как мы полагали, была вторичной по отношению к повреждению свинцом. Нам не удалось найти аналогичные сообщения у собак или приблизительную частоту у людей.

Одним из ограничений нашего исследования был его дизайн. Исследования "до" и "после", подобные нашему (в которых оцениваются результаты до и после вмешательства), обычно используются для изучения методов лечения эпилепсии у собак.³ Считается, что они ограничены, поскольку не могут установить причинно-следственную связь между наблюдаемым эффектом и измеренным результатом и склонны переоценивать эффекты лечения по двум основным причинам: временные изменения и регрессия к среднему значению.¹⁵

Временные изменения относятся к естественному изменению тяжести заболевания, а это означает, что если естественное течение эпилепсии у собак должно уменьшаться в тяжести и в конечном итоге прекращаться у некоторых собак в течение нескольких лет, то этот эффект может быть ошибочно приписан вмешательству. В немногих исследованиях сообщается о частоте приступов у собак старше 18 месяцев³, что подчеркивает скудость исследований в этой области, несмотря на априорное определение эпилепсии как устойчивой тенденции к возникновению припадков.

Регрессия к среднему значению относится к явлению, при котором тяжесть после вмешательства, вероятно, уменьшится, поскольку увеличение тяжести привело к вмешательству, что означает, что увеличение до вмешательства могло быть случайным колебанием и, следовательно, не является истинным измерением фактической тяжести заболевания. Было высказано предположение, что этот сценарий является распространенной причиной уменьшения судорог до и после испытаний на собаках.¹⁶

Мы попытались минимизировать эффект регрессии тремя способами. Во-первых, мы использовали базовый период в 6 месяцев вместо более типичного 3-месячного периода³, который, как мы надеялись, обеспечит более точное отражение ежемесячной частоты судорожных припадков. Во-вторых, мы использовали длительный период наблюдения, чтобы свести к минимуму колебания во времени. Наконец, мы использовали модифицированное правило ³ при оценке увеличения интервала между судорожными припадками, поскольку было предложено учитывать случайные колебания частоты судорожных припадков.¹³

Наиболее эффективным способом преодоления этих ограничений является использование рандомизированного контролируемого исследования. Рандомизированное  контролируемое исследования. на собаках не выявило значительного снижения частоты судорожных припадков по сравнению с контрольными собаками в течение 13 недель после имплантации.⁷ Три опубликованных рандомизированных  контролируемых  исследований. на людях действительно показали значительное снижение частоты судорожных припадков через 3 месяца после имплантации, но не значительное увеличение у 50% респондентов.¹⁷

 Этот результат может подтвердить аргумент о том, что эффективность имплантируемых стимуляторов блуждающего нерва, наблюдаемая в наблюдательных исследованиях до и после, связана с ошибочным дизайном исследования., но также может быть, что периоды наблюдения слишком короткие, учитывая, что уменьшение судорожных припадков после имплантации, по-видимому, происходит в течение нескольких месяцев или лет у собак и людей, страдающих эпилепсией.^{17, 18}

Причина такого замедленного уменьшения судорожных припадков неясна. Одна из гипотез заключается в том, что формирование новых синапсов между нейронами в ответ на изменение высвобождения нейромедиаторов может занять несколько месяцев.⁵ Другая заключается в том, что стимуляторы  блуждающего нерва могут  быть способны модулировать воспалительную реакцию в головном мозге, которая, как считается, играет ключевую роль при эпилепсии.¹⁹

Без рандомизированного контролируемого исследования и соответствующей контрольной группы или группы плацебо может быть трудно определить, вызвано ли первоначальное увеличение частоты судорожных припадков после имплантации, а затем последующее уменьшение естественным течением заболевания и независимо от имплантации, или вызвано стимулятором   блуждающего нерва. Рандомизированное  контролируемое исследование может быть трудно провести, но наши результаты указывают на явную необходимость проведения дополнительных исследований естественной истории развития эпилепсии у собак.

Другим ограничением было небольшое количество собак, за которыми проводилось соответствующее наблюдение, либо из-за отказа вести дневник судорожных припадков, либо из-за эвтаназии до 12 месяцев после имплантации. Причины, по которым не велись дневники судорожных припадков, не были установлены, и мы не смогли найти сравнительные показатели в других ветеринарных исследованиях. Эта область была бы полезна для дальнейших исследований, и мы рекомендуем в будущих испытаниях использовать более последовательный график наблюдения и стандартизированный метод записи (например, приложение для телефона), которые могли бы улучшить ведение записей.

Мы не установили четкой причины, по которой некоторые собаки были подвергнуты эвтаназии до 12 месяцев, а некоторые - нет. Ежемесячная частота судорожных припадков снизилась через 3 месяца после имплантации у 3/5 собак, которые были подвергнуты эвтаназии до 12 месяцев, и у 2/7 у тех, кто не подвергался эвтаназии, что позволяет предположить, что отсутствие улучшения было не единственным фактором риска или что раннее улучшение было сильным защитным фактором. Мы набирали собак с высокой частотой ежемесячных судорожных припадков, и наши данные свидетельствуют о том, что этот показатель, возможно, был самым высоким у собак, подвергшихся эвтаназии, что позволяет предположить, что тяжесть эпилепсии может быть сильным фактором риска ранней эвтаназии. Необходимы дальнейшие исследования в этой области, чтобы выявить факторы риска, указывающие на то, какие собаки подвержены высокому риску эвтаназии, прежде чем можно будет увидеть какой-либо эффект имплантируемых стимуляторов блуждающего нерва.

Другим ограничением было то, что мы разрешили менять лекарственные препараты после имплантации. Эта конструктивная особенность могла свести на нет любой эффект имплантируемых стимуляторов блуждающего нерва, если использовался новый противосудорожный препарат. Только трем собакам были назначены новые препараты, и у всех в конечном итоге наблюдалось снижение судорожных припадков на 50%. У двух это снижение произошло через несколько месяцев или лет после начала приема зонисамда и имепитоина, соответственно, что делает связь маловероятной, но у другой собаки снижение на 50% произошло в тот же месяц, что и имплантация имплантируемых стимуляторов блуждающего нерва и начало приема прегабалина, что делает связь очень правдоподобной. Мы не считали этичным отказывать в замене лекарственного препарата без доказательств эффективности стимуляторов блуждающего нерва у собак, и есть некоторые доказательства того, что любое воздействие в испытаниях, проводимых на людях, минимально,²⁰ но мы бы рекомендовали контролировать изменения в лечении в будущих испытаниях.

Возможно, мы допустили неточность, включив данные по собакам, у которых отсутствовало до 50% записей в дневнике судорожных припадков за 6- или 12-месячный период. Мы сделали это, потому что не хотели исключать собак, если какие-то данные отсутствовали, и предполагали, что ведение дневников в течение нескольких лет может быть затруднено. Это беспокойство было подтверждено тем фактом, что 4/16 владельцев подходящих собак не вели дневник судорожных припадков после имплантации.

Заключение

Имплантированные стимуляторы блуждающего нерва были переносимыми, и >50%-ное снижение ежемесячной частоты судорожных припадков и >3-кратное увеличение интервала между судорожными припадками  наблюдалось у всех собак, которые выжили >12 месяцев после имплантации. В некоторых случаях эти изменения занимали несколько месяцев или лет, и показатели могли бы быть ниже, если бы можно было учесть результаты для собак, подвергнутых эвтаназии до 12 месяцев. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, являются ли эти результаты частью естественной истории развития лекарственно-устойчивой эпилепсии у собак или эффектом имплантируемых стимуляторов блуждающего нерва, но вид  этих исследований может быть проблематичным. Также требуется дальнейшая работа по выявлению того, какие защитные факторы или факторы риска повлияли на решения владельцев об эвтаназии, чтобы помочь в будущих рекомендациях относительно лечения, которое дает эффект в течение нескольких месяцев или лет в тех случаях, когда оно полезно.

Расскажите об этой странице друзьям!