Вальпроевая кислота (конвулекс, депакин) у собак и кошек

Текст из книги Seizures in Dogs and Cats

Sean Sanders, DVM, PhD    2015 г

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Вальпроевая кислота или вальпроат  натрия - это старое противосудорожное средство. Вальпроевая кислота была впервые синтезирована в 1882 году, но не использовалась в качестве противосудорожного средства до 1960-х годов, когда было случайно обнаружено, что она обладает противосудорожными свойствами при использовании в качестве носителя для тестирования новых противосудорожных препаратов.

Она был одобрена для применения в США в качестве противосудорожного средства в 1978. Вальпроевая кислота продается в США под торговой маркой Depakene ® . Она также доступна  в виде  дженериков. Она широко используется в медицине человека из-за  ее широкого спектра действия позволяющего  контролировать многие типы эпилептических судорожных припадков, включая абсансные припадки и миоклонические припадки.

Вальпроевая кислота имеет ограниченное применение в ветеринарии из-за ее быстрого периода полувыведения и последующих трудностей с поддержанием терапевтических концентраций в сыворотке крови, хотя она действительно концентрируется в центральной нервной системе, и терапевтические концентрации могут быть достигнуты, когда они считаются низкими в сыворотке крови. Другим ограничением является ее очевидная гепатотоксичность из-за интенсивного метаболизма в печени.

Итак, почему мы тратим время на обсуждение этого малоизвестного противосудорожного средства? Возможно,  противосудорожные  свойства вальпроевой  кислоты недооценивали, особенно у кошек. Ни в коем случае этот раздел не призывает врачей использовать это непроверенное лекарственное средство; однако, когда все остальные средства не помогают, это может быть целесообразным. Исследований безопасности и долгосрочной клинической эффективности на собаках и кошках почти не проводилось. Однако могут потребоваться дальнейшие исследования.

Механизм действия

Вальпроевая кислота, вероятно, обладает множественными механизмами действия, которые способствуют ее противосудорожным свойствам широкого спектра действия. Она значительно повышает концентрацию  гамма -аминомасляной кислоты (ГАМК) и усиливает ее высвобождение в пресинаптических окончаниях аксонов центральной нервной системы,  за счет:

•   Ингибирования деградации ГАМК

•   Увеличения синтеза ГАМК

•   Увеличение пресинаптического высвобождения и потенциального взаимодействия с постсинаптическими рецепторами ГАМК А и ГАМК В.

Вальпроевая кислота оказывает общее действие на повышение концентрации ГАМК в головном мозге и усиливает действие ГАМК на его рецептор, приводя к усилению постсинаптического ингибирования (Johnston and Slater, 1982; Лешер и Фрей, 1982). Взятые вместе, эти эффекты широкого спектра действия вальпроевой кислоты на ГАМК в различных областях   головного мозга, как полагают, способствуют ее способности действовать как противосудорожное, антиконфликтное, успокаивающее и нейропатическое обезболивающее средство у людей (Лешер, 1999).

Вальпроевая кислота   продемонстрировала воздействие на аминокислоты, отличные от ГАМК. Гамма-гидроксимасляная кислота (GHB) является побочным продуктом распада ГАМК, и повышенные концентрации GHB приводят к судорожным припадкам, подобным абсансу (Snead, 1988). Вальпроевая кислота вызывает зависящее от дозы и времени снижение синаптического высвобождения ГАМК в головном мозге, что, возможно, объясняет ее эффективность при лечении абсансных судорожных припадков у людей (Vayer et al., 1988).

Также были описаны различные другие описания взаимодействия вальпроевой кислоты с глутаматом и аспартатом; однако нет четких доказательств того, что эти взаимодействия приводят к противосудорожной активности. Предполагается , что некоторые эффекты, стимулирующие высвобождение глутамата, способствуют успокаивающим эффектам вальпроевой кислоты, сходным с эффектами лития (Диксон и Хокин, 1997).

Постсинаптический эффект вальпроата посредством взаимодействия с аминокислотными нейромедиаторами также считается основным механизмом, посредством которого он оказывает свое действие. Это действие включает усиление нейрональных реакций на ГАМК посредством блокады возбуждения NMDA-рецептора вальпроевой кислотой и было продемонстрировано в многочисленных исследованиях (Лешер, 1999).

Предполагается, что вальпроевая кислота оказывает прямое воздействие на мембраны нейронов, приводя к их ингибированию. Хотя ожидается, что это связано с уменьшением поступления натрия внутрь клетки , эта гипотеза не была подтверждена. Усиленная активация калиевых каналов, приводящая к гиперполяризации мембраны, также была предложена в качестве возможного механизма противосудорожного действия вальпроевой кислоты. Однако эти эффекты были продемонстрированы только при очень высоких концентрациях. Различные воздействия  на антагонизм кальциевых токов Т- типа были продемонстрированы в некоторых областях мозга. Определенные области мозга поражаются в большей степени, чем другие, в связи с антагонизмом кальциевых каналов Т-типа. Считается, что предотвращение притока кальция в нейроны является основным эффектом вальпроевой кислоты (Coulter et al., 1989a; Kelly et al., 1990).

Нейролептический   и анксиолитический эффекты вальпроевой кислоты могут быть обусловлены антагонизмом дофамина и усилением действия серотонина в головном мозге, которое было продемонстрировано (Лешер, 1999). Считается также, что вальпроевая кислота оказывает косвенное воздействие на циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) (т.е. снижает уровень). Уровни цГМФ повышаются в начале экспериментально индуцированных судорог. Этот второй мессенджер может быть вовлечен в многочисленные клеточные сигнальные пути - пути, участвующие в поддержании судорожной активности клетками Пуркинье в мозжечке (McCandles et al., 1979). Было показано, что вальпроевая кислота, подобно литию, подавляет активность субстрата протеинкиназы С (MARCKS), который, как подозревается, участвует в замедленном проявлении антиманикальных эффектов обоих препаратов  (Watson et al., 1998).

Возможным объяснением противосудорожного действия вальпроевой кислоты, несмотря на то, что она не достигает терапевтических концентраций, сравнимых с человеческими, могут быть активные метаболиты препарата. Основной метаболит вальпроевой кислоты, транс-2-ен-вальпроат, обладает более мощной противосудорожной активностью, чем исходное соединение, и менее гепатотоксичен. Это может объяснить стойкие противосудорожные эффекты даже после прекращения приема вальпроевой кислоты. Однако концентрации в  центральной нервной системе  собак низкие, что делает активность транс-2-ен-вальпроата менее вероятной (Лешер и Нау, 1983).

 Как ранее упоминали Лешер и другие, может быть оправдано дальнейшее изучение потенциала транс-2-ен-вальпроата и других аналогов вальпроата, учитывая его повышенную способность подавлять активность эпилептических припадков и сниженную гепатотоксичность (Лешер, 1999). К сожалению, для собак и кошек препарат довольно эффективен и хорошо переносится людьми, что означает, что  фармацевтические компании вряд ли возьмут на себя расходы, связанные с дальнейшей разработкой лекарств для собак и кошек

Фармакокинетика

Вальпроевая кислота хорошо всасывается у собак после перорального приема. Пероральный раствор обладает большей биодоступностью (~89%) по сравнению с таблетками (~78%) у собак (Frey and Löscher, 1985). Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 ч. Вальпроевая кислота в меньшей степени связывается с белками у собак, чем у людей, что может объяснить ее более высокую скорость выведения у собак по сравнению с людьми. Период полувыведения у людей составляет 8-16 ч, тогда как у собак он составляет ~3 ч (Лешер, 1981). Имеется мало информации о периоде полувыведения вальпроевой кислоты у кошек. Однако при использовании в экспериментальных условиях период полувыведения у кошек был рассчитан на уровне 5-7,5 ч (Pellegrini et al., 1978).

Другая оценка периода полураспада  сыворотки крови у кошки (хотя и считается осторожной оценкой) была рассчитана на уровне 36,1 дня (Zoran et al., 2001). Отчет Зорана интересен тем, что в нем был измерен уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови кошки, которая непреднамеренно проглотила лекарство (подмешанное в детское питание) из слюнявчика младенца и из еды, которую ребенок уронил на землю. Хотя этот клинический отчет потенциально неточен, он поднимает некоторые вопросы относительно потенциального увеличения периода полувыведения вальпроевой кислоты у кошек, в то время как в других отчетах он лишь немного больше, чем у собак (результат, который также должен быть подвергнут сомнению относительно его достоверности).

Относительно  концентрации в плазме крови вальпроевая кислота (в свободной форме) концентрируется в  центральной нервной системе собак (Фрей и Лешер, 1985). Ее низкое связывание с белками может объяснить, почему она концентрируется в центральной нервной системе,. Другие возможные механизмы проникновения в центральную нервную систему, включают ее растворимость в липидах и транспорт, опосредованный переносчиками. Вальпроевая кислота почти полностью ионизируется при физиологическом значении рН, что позволяет предположить, что другой механизм, отличный от растворимости в липидах, объясняет ее быстрое и глубокое проникновение в центральную нервную систему.

Было показано, что она ингибирует транспорт ГАМК из центральной нервной системы, предполагая, что она использует тот же переносчик, что и ГАМК, для проникновения в головной  мозг (Лешер и Фрей, 1982). Однако также был предложен другой механизм активного транспорта, транспортер жирных кислот со средней длиной цепи (Adkison and Shen, 1996). Кроме того, изменения в активном транспорте также вызывают подозрения в качестве потенциального дополнительного объяснения неспособности вальпроевой кислоты поддерживать высокую концентрацию в центральной нервной системе,  (Gibbs et al., 2004). Предварительная обработка пробенецидом также увеличивает скорость поступления в центральную  нервную систему  (Лешер и Фрей, 1982).

Печень посредством глюкуронидации и β-окисления метаболизирует вальпроевую кислоту у собаки. Она выводится с мочой. Она не индуцирует свой собственный метаболизм (Локард и Леви, 1976). Считается, что все три основных метаболита вальпроевой кислоты обладают потенциальной противоэпилептической активностью, хотя только один достигает значительной концентрации в центральной нервной системе,  (Boothe, 1998). Вальпроевая кислота может значительно изменять печеночные ферменты у собаки, гораздо более значительно, чем у человека, поэтому вероятность токсического воздействия на печень у собаки может быть выше, чем у человека.

При применении собакам в дозах до 60 мг/кг каждые 8 часов  концентрации в плазме крови в терапевтическом диапазоне, приемлемом для человека (40-100 мкг/мл), достигнуты не были. Капсулы с энтеросолюбильной оболочкой (замедленного высвобождения) также не достигли терапевтического уровня у собак (Лешер, 1981). Лешер подсчитал, что дозу в 220 мг/кг необходимо вводить каждые 8 ч для поддержания концентрации в плазме крови собаки на уровне 40 мкг/мл. Это, несомненно, приведет к гепатотоксичности у собак.

Токсичность, побочные эффекты и взаимодействия

Как правило, вальпроевая кислота используется в качестве дополнительной терапии в сочетании с фенобарбиталом. Ее высокая скорость глюкуронирования печенью в сочетании с действием фенобарбитала делает его безопасность и потенциальную возможность вызвать повреждение печени первостепенной важностью при рассмотрении вопроса о его применении. Гепатотоксичность является наиболее серьезным побочным эффектом у людей и, вероятно, будет значительной у собак. По иронии судьбы, она используется в сочетании с фенобарбиталом, который ускоряет выведение вальпроевой кислоты за счет аутоиндукции печеночных микроферментов.

Потенциальные побочные эффекты включают угнетение центральной нервной  системы, седацию, атаксию, расстройство желудочно-кишечного тракта, алопецию, сыпь, гематологические нарушения (тромбоцитопения, лейкопения, анемия), панкреатит и отеки (Plumb, 2011).

В одном случае хронического (непреднамеренного) приема вальпроевой кислоты кошкой сообщалось о повышенной возбудимости, чрезмерном уходе и двусторонне симметричной алопеции (Зоран и др., 2001). Было установлено, что алопеция является прямым эффектом лекарства, а не следствием чрезмерного ухода за собой. Истончение волос также является распространенным побочным эффектом лекарства у людей. Концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови кошки была измерена на уровне 3,5 мкг/мл, что намного меньше контрольного диапазона терапевтической концентрации в сыворотке крови для людей, что опять же указывает на то, что  кошки могут быть значительно более чувствительны к вальпроевой кислоте, по сравнению с собаками и людьми.

Вальпроевая кислота может взаимодействовать со многими другими лекарственными средствами; следовательно, следует соблюдать осторожность, если она рассматривается для терапии. Вальпроевая кислота влияет на агрегацию тромбоцитов; поэтому пациенты с коагулопатиями или принимающие препараты для предотвращения свертывания крови должны находиться под пристальным наблюдением. Концентрация свободной вальпроевой кислоты может повышаться при одновременном применении аспирина, который потенциально может вытеснять ее из белков плазмы. Как упоминалось ранее, пробенецид и фенилбутазон обладают способностью повышать концентрацию вальпроатов в головном мозге, хотя эти препараты редко, если вообще когда-либо применяются у собак и кошек. Вальпроевая кислота может взаимодействовать с другими депрессантами центральной нервной системы, усиливая их седативный эффект, а при применении в сочетании с клоразепатом противосудорожные эффекты обоих препаратов могут быть снижены (Plumb, 2011).

Показания к применению

Было предложено несколько аргументов в пользу применения вальпроевой кислоты для лечения эпилептических судорожных  припадков у собак; к ним относятся:

•   Снижение связывания с белками у собаки при одновременном ускорении выведения также может привести к более высокой концентрации в центральной нервной системе у собаки, по сравнению с человеком. Концентрация в центральной нервной системе  у собаки составляет приблизительно 22% от концентрации в крови, тогда как у человека концентрация в центральной нервной системе составляет 10% от концентрации в крови (Frey and Löscher, 1978). Вальпроевая кислота быстро проникает в центральную  нервную  систему и считается одним из немногих противосудорожных препаратов, использующих транспортирование с  переносчиком (Лешер и Нау, 1983).

•    Метаболиты вальпроевой кислоты обладают противоэпилептической активностью. Скорость их выведения может быть значительно снижена до такой степени, что они могут оказывать неизмеримые противоэпилептические эффекты. Хотя только один метаболит достигает значительных концентраций в центральной нервной системе, противоэпилептические эффекты препарата могут сохраняться даже после снижения концентрации в сыворотке крови до субтерапевтического уровня.Экспериментальные модели эпилепсии подтверждают это представление, согласно которому противоэпилептические эффекты вальпроевой кислоты сохраняются в течение нескольких часов даже после того, как концентрация в сыворотке крови неизмерима (Локард и Леви, 1976; Пеллегрини и др., 1978). Противоэпилептический препарат обратимого действия обладает свойством эффекта, который непосредственно связан с его присутствием в месте действия и коррелирует с концентрацией препарата в плазме.

•    Вальпроевая кислота может метаболизироваться более сложным образом, в результате чего ее действие зависит от множества биохимических процессов, каждый из которых имеет свою собственную фармакокинетику. Это может объяснить, почему, по неподтвержденным данным , он помогает контролировать эпилептические припадки у собак и может обладать большим потенциалом, чем ранее использовалось у собак и кошек (при условии безопасности).

Добавление пробенецида, ингибитора секреции почечных канальцев, используемого для лечения подагры у людей и рептилий, увеличивает концентрацию и скорость поступления содержание вальпроевой кислоты в центральную  нервную  систему у собак на 40% (Фрей и Лешер, 1978). Фенилбутазон (нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), в основном используемый у лошадей) вытесняет вальпроевую кислоту из белков-носителей, тем самым увеличивая доступное количество свободной формы для поступления в центральную  нервную  систему (Frey and Löscher, 1978). Фенобарбитал также может оказывать аналогичный эффект, вот почему некоторые клиницисты считают вальпроевую кислоту эффективной в качестве дополнительной терапии к фенобарбиталу у собак, проходящих лечение от эпилептических припадков.

Очень мало известно о применении пробенецида у собак и кошек. Клиническое применение фенилбутазона также довольно ограничено, поскольку для собак и кошек доступны “более безопасные” НПВП.

Было показано, что вальпроевая кислота очень эффективна в предотвращении эпилептических припадков на экспериментальных моделях эпилепсии с использованием кошек (Leviel and Naquet, 1977; Pellegrini et al., 1978). Поскольку у кошек наблюдается дефицит печеночной глюкуронидазы, по сравнению с собаками, период полувыведения из сыворотки крови, как ожидается, будет больше. Следовательно, кошки могут обладать способностью поддерживать терапевтические концентрации в сыворотке крови в диапазоне, сопоставимом или превышающем диапазон у людей.

Хотя сообщается мало информации о токсичности вальпроевой кислоты для кошек (примечание: исследования в целом не особо заинтересованы в долгосрочной безопасности экспериментальной модели), ее безопасность и эффективность в экспериментальных или клинических условиях для кошек не оценивались. Однако вышеупомянутые характеристики кошачьего метаболизма и эффективность при лечении экспериментальных моделей эпилептических припадков у кошек в сочетании с относительной нехваткой доступных противоэпилептических препаратов для применения у кошек делают вальпроевую кислоту потенциально интересным кандидатом для этого вида. Безусловно, необходимы дополнительные исследования, направленные на изучение клинической эффективности и безопасности.

Сочетание небольшого количества клинических данных, свидетельствующих об эффективности, необходимости проведения масштабных экспериментов в попытках “форсировать” концентрацию в центральной нервной системе (с помощью дополнительной терапии) и повышенного потенциала гепатотоксичности делает вальпроевую кислоту сложным препаратом для лечения эпилептических припадков у собак и кошек. Безусловно, доступность многих других безопасных, эффективных и относительно недорогих лекарственных препаратов позволит продолжить ограничивать применение вальпроевой кислоты у ветеринарных пациентов.

Доза

При применении в качестве дополнительной терапии в сочетании с бромидом калия или фенобарбиталом начальная доза для собак составляет 60 мг/кг каждые 8 часов. Однако опубликовано очень мало данных о клиническом применении вальпроевой кислоты. Кроме того, как упоминалось ранее, фенобарбитал увеличивает скорость выведения вальпроевой кислоты, а интенсивный метаболизм вальпроевой кислоты в печени в сочетании с фенобарбиталом создает больший потенциал для серьезных заболеваний печени. Следовательно, вальпроевую  кислоту  необходимо применять с осторожностью. Вальпроевая кислота выпускается в различных формах, включая капсулы для приема внутрь по 250 мг, сироп для приема внутрь по 50 мг/ мл, а также таблетки и капсулы пролонгированного действия по 125, 250 и 500 мг. Она также выпускается в виде капсул для приема внутрь по 125 мг и в парентеральной форме для инъекций в концентрации 100 мг/мл.

Мониторинг

Следите за эффективностью и безопасностью. Рекомендуется регулярно  выполнять общий анализ крови и биохимический профиль, включая функциональные тесты печени (желчные кислоты натощак и с пищей) при длительном применении. У людей вальпроевая кислота изменяет тесты  функции щитовидной железы; однако неизвестно, присутствует ли этот эффект также у собак или кошек.

Расскажите об этой странице друзьям!