Неблагоприятное воздействие тразодона у собак на первичный гемостаз и электрокардиограмму

Journal of Veterinary Internal Medicine  October 2023

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jvim.16841

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование  Тразодон - это препарат-антагонист серотонина / ингибитор обратного захвата, часто используемый при лечении тревожности у собак. Терапия селективными ингибиторами обратного захвата серотонина у людей связана с нарушениями свертываемости крови и усилением аритмогенеза.

Гипотеза/цели  Оценить маркеры первичного гемостаза и скорректированный интервал QT (cQT) у собак до и после перорального приема стандартных доз тразодона или плацебо.

Животные  Пятнадцать здоровых собак, имеющих владельцев.

Методы  Было проведено однократное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Собаки  получали  тразодон (57,5 мг/кг перорально каждые  12 часов) или плацебо. Измеряли время кровотечения из слизистой оболочки щеки (BMBT), количество тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов с помощью Plateletworks, время закрытия PFA-100 и интервал cQT. Был проведен тест Шапиро-Уилка, за которым следовал либо парный t-тест, либо знаковый ранговый тест Уилкоксона.

Результаты  Не было обнаружено существенной разницы в BMBT, времени закрытия PFA-100, количестве тромбоцитов и интервале cQT между приемом тразодона или плацебо. Однако при использовании Plateletworks наблюдалось значительное снижение агрегации тромбоцитов после приема тразодона (95%; 81-97, в сравнении с  62%; 39-89, Р = .002), но не  при применении  плацебо (95%; 81-97, в сравнении с  91%; 81-96, Р = .21).

Выводы  Неизвестно, является ли это клинически значимым изменением или у собак с ранее существовавшими нарушениями первичного гемостаза или получавших более высокие дозы или более длительный курс тразодона могут наблюдаться более существенные изменения показателей гемостаза.

Обсуждение

Это исследование показало, что применение тразодона в стандартно рекомендуемых дозировках статистически значимо снижает агрегацию тромбоцитов  при оценке методом Plateletworks у здоровых собак, у которых другие маркеры гемостаза не были затронуты. Это открытие может быть клинически значимым у собак с нарушениями первичного гемостаза, после травмы или неожиданного хирургического кровотечения, поскольку тразодон может быть фактором, способствующим нарушению первичного гемостаза у собаки и усилению кровотечения.

Тразодон является антагонистом рецепторов серотонина 2А и ингибитором обратного захвата. Серотонин усиливает агрегацию тромбоцитов у людей и собак путем активации рецепторов серотонина 2А на поверхностной мембране тромбоцитов, таким образом, антагонизм этих рецепторов снижает агрегацию тромбоцитов.^24-28 Более того, серотонин в тромбоцитах выводится преимущественно путем поглощения из энтерохромаффинной системы, и его накопление существенно снижается за счет ингибирования поглощения ингибиторами обратного захвата серотонина.^{13, 29, 30}Вероятно, что тразодон вызывает нарушение агрегации тромбоцитов в качестве классового эффекта, как ранее отмечалось при применении других антагонистов серотонина 2А и ингибиторов обратного захвата.^{27, 29, 30}

Причины отсутствия существенных изменений, наблюдаемых в других измеренных маркерах первичного гемостаза в этом исследовании, неизвестны. Предыдущие исследования на собаках и кошках продемонстрировали сходные результаты в том, что на агрегацию тромбоцитов, измеренную  с помощью Plateletworks,  влияло медикаментозное лечение в большей степени, по сравнению с другими используемыми маркерами (PFA 100-200, импедансная агрегометрия).²⁰ Исследование тромбоцитов с использованием АДФ в качестве агониста может быть более чувствительным тестом для выявления влияния лекарств на первичный гемостаз у собак.

Различные маркеры функции тромбоцитов основаны либо на измерении соединений тромбоцитов, оценке первичного гемостаза in vivo (BMBT), оценке агрегации тромбоцитов (Plateletworks), адгезии тромбоцитов при сильном стрессе (PFA-100), тогда как другие основаны на оценке общего гемостаза (тромбоэластография).³¹ Таким образом, определенные тесты можно считать превосходящими другие при оценке специфических процессов функционирования тромбоцитов (агрегация тромбоцитов против адгезии)., принимая во внимание сильные стороны и ограничения тестов.³¹

Plateletworks - это экспресс-тест, который не требует манипуляций с образцом, однако это непрямой анализ, который необходимо выполнить в течение нескольких минут, и тромбоциты не подвергаются сдвигающим усилиям.^{31, 32} BMBT - это быстрый тест функции тромбоцитов in vivo, но относительно инвазивный и плохо стандартизированный, в то время как PFA-100 считается более чувствительной, “стандартизированной” BMBT in vitro.³¹ Тем не менее, сообщалось, что такие факторы, как высокий гематокрит, фибриноген и количество тромбоцитов, сокращают PFA-100 CT, хотя в качестве агониста используется адреналин.^{33, 34} В медицине человека PFA-100 характеризуется высокой отрицательной прогностической ценностью и нечувствителен к дефектам секреции тромбоцитов.^{31, 35}

Учитывая механизм действия тразодона и теоретическое снижение накопления серотонина в тромбоцитах и снижение секреции при активации тромбоцитов у собак, это может объяснить отсутствие изменений в PFA-100 CTs  наблюдалось в нашем исследовании. Более того, мы вводили относительно консервативную дозу тразодона в течение короткого периода времени. У людей было отмечено снижение внутритромбоцитарной концентрации серотонина на 83% и 81% после 14 дней лечения парокситеном и 12 недель лечения флуоксетином соответственно.^{13, 36} Однако более ранняя оценка (например, через 2 дня после начала лечения) не проводилась. Неизвестно, может ли длительное применение и/или более высокие дозы тразодона привести к более глубокому воздействию на агрегацию тромбоцитов или на другие маркеры первичного гемостаза у собак.

Основываясь на этих результатах, авторы рекомендуют проявлять осторожность при назначении тразодона собакам с известными или предполагаемыми нарушениями первичного гемостаза. Необходимы дополнительные исследования комбинированного действия тразодона и других препаратов, влияющих на первичный гемостаз, таких как аспирин или клопидогрел, прежде чем можно будет дать четкие рекомендации относительно их применения.^{37, 38} У собак с известным или предполагаемым нарушением первичного  гемостаза, уже получающих тразодон, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата, особенно если реакция на него отсутствует или клинические симптомы ухудшаются.

Кроме того, следует соблюдать осторожность при определенных интервенционных процедурах, таких как окклюзия открытого артериального протока и внутрипеченочные шунты, поскольку для эффективности имплантированных устройств (собачьих окклюдеров протоков Amplatz, сосудистых пробок или эндоваскулярных спиралей) требуется нормальный первичный гемостаз.

На ЭКГ после применения тразодона не было отмечено никакого влияния на сердечный ритм и интервал cQT. У людей тразодон ассоциируется с дозозависимым удлинением интервала QT и желудочковыми аритмиями.^39-41 Удлинение интервала QT происходит вторично по отношению к дозозависимой блокаде тока в канале hERG.^{42, 43} Дальнейшие исследования могут прояснить удлинение интервала QT, происходящее при более высоких дозировках тразодона или у собак, получающих одновременное лечение лекарственными препаратами, которые  удлиняют интервал QT, такие как антиаритмические препараты класса 1а или 3.⁴⁴

У этого исследования есть свои ограничения. Во-первых, лекарственные препараты  задавались самими владельцами. Несмотря на то, что большинство владельцев собак были студентами-ветеринарами или членами ветеринарного сообщества, мы не можем быть полностью уверены в том, что введение тразодона и плацебо проводилось в рекомендуемых дозах и с рекомендуемыми интервалами времени. Кроме того, как упоминалось ранее, доза тразодона была относительно консервативной и вводилась в течение короткого периода времени.

Концентрация тразодона гидрохлорида в плазме крови в ходе исследования не исследовалась. Учитывая предыдущие исследования фармакокинетики тразодона и биодоступности при пероральном приеме, мы ожидаем достижения терапевтических уровней концентрации тразодона в плазме крови на момент сбора данных (через 1,5-2 часа) после перорального приема.⁸ Однако, несмотря на то, что наша популяция состояла из внешне здоровых собак, мы не можем исключить скрытые желудочно-кишечные заболевания и снижение всасывания лекарств у некоторых собак. Несмотря на то, что это исследование было задумано как одиночное слепое исследование, несколько собак очевидно, имели седацию, учитывая природу лекарственного препарата, и, таким образом, авторы, проводившие сбор данных, могли оказаться  необьективными.

Почти 50% нашей исследуемой когорты (7/15) были пастушьими породами, склонными к мутации MDR1. При оценке снижения агрегации тромбоцитов методом  Plateletworks  между пастушьими породами и не пастушьими породами в обеих группах наблюдалось статистически значимое снижение агрегации тромбоцитов, что указывает на снижение агрегации тромбоцитов не только у пастушьих пород. Несмотря на то, что тразодон не считается препаратом, который при более высоких дозировках негативно влиял бы на собак с мутацией MDR1, генетическое тестирование не проводилось, и это можно считать ограничением.

Венепункция проводилась несколькими техническими специалистами и ветеринарами в ходе исследования, что могло увеличить вариабельность измеряемых показателей гемостаза. У 3 собак агрегация тромбоцитов, измеренная с помощью Plateletworks, составила <60% в течение исходного периода, и эти 3 выборочных значения были исключены из анализа данных, учитывая высокую вероятность ложного результата. Вполне возможно, что техника венепункции, применяемая различными техниками/ветеринарами, могла повлиять на эти результаты.

Исследование проводилось на здоровых собаках, а не на собаках, получавших другие препараты, способные влиять на первичный гемостаз. Таким образом, наши результаты могут быть несопоставимы с результатами этих собак. Кроме того, только 1 агонист (ADP) был использован как для анализа тромбоцитов, так и для анализа PFA-100. Возможно, что другой эффект можно было бы наблюдать при использовании другого агониста, такого как коллаген, адреналин или арахидоновая кислота.

Сердечный ритм оценивался с помощью 2-минутной ЭКГ, которая является нечувствительным тестом для выявления перемежающихся аритмий по сравнению с холтеровским монитором.⁴⁵

Расскажите об этой странице друзьям!