Фармакокинетика, фармакодинамика, токсикология и терапевтическое использование мавакоксиба при остеооартрите собак: обзор. Часть 1

 

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Мавакоксиб является новым нестероидным противовоспалительным препаратом с предпочтительным действием на изоформу циклооксигеназы-2 и длительной продолжительностью действия.

 

Он классифицируется химически как член сульфонамидной подгруппы коксибов. Мавакоксиб отлично растворяется в липидах, но очень плохо в воде. У собак фармакокинетический профиль осложняется очень медленным клиренсом, длинным периодом полураспада и относительно большим обьемом распределения. Биотрансформация и ренальная экскреция очень ограничены и элиминация наблюдается первично за счет билиарной секреции и экскреции неизмененного препарата в фекалиях. Фармакокинетический профиль мавакоксиба отличается количественно между молодыми взрослыми собаками ( бигли и беспородные собаки и клиническими случаями остеоартрита. У собак с остеоартритом мавакоксиб проявляет гораздо более длительный конечный период полувыведения, ассоциированный, главным образом, с их более большой средней массой тела, в сравнении с собаками, использованными в доклинических исследованиях.

 

 Имеются также некоторые доказательства породных различий и слабого эффекта возраста на фармакокинетику мавакоксиба в популяции собак с остеоартритом. Фармакодинамика мавакоксиба установлена в 1) исследованиях цельной крови на молекулярном уровне (ингибиция изоформ циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2); 2) в доклинических моделированиях воспаления и боли; 3) клинических исследованиях собак с остеоартритом, леченных мавакоксибом. Дозирование мавакоксиба для клинического использования было установлено при помощи владельцев и ветеринарных клинических исследований с поддержкой данными доклинических исследований фармакокинетики и фармакодинамики и с клиническими ответами при моделировании заболевания на собаках и у собак с естественно встречающимся остеоартритом. Дозы в дальнейшем были подтверждены корреляцией уровней ингибиции изоформ циклооксигеназы in vitro  в цельной крови с плазматическими уровнями мавакоксиба, достигнутыми у собак с остеоартритом.

 

В дополнение к специфическим особенностям мавакоксиба, некоторые общие аспекты фармакодинамики и фармакокинетики других нестероидных противовоспалительных препаратов, вместе с патофизиологическими и клиническими аспектами остеоартрита, также были рассмотрены, как основа для корреляции с безопасностью и эффективностью мавакоксиба в терапевтическом использовании. Интеграция данных фармакокинетики и фармакодинамики наводит на мысль о том, что рекомендуемая доза 2 мг/кг массы тела 1 раз в 14 дней, с последующими месячными интервалами, является оптимальной, как для эффективности, так и безопасности, и в дальнейшем необходимо ее подтверждение клиническими полевыми исследованиями.

Фармакокинетика и побочные эффекты

В то время как фармакокинетика мавакоксиба обеспечивает ряд преимуществ в лечении хронического остеоартрита, включая  более высокий уровень терапевтического сотрудничества с владельцем, необходимо знать, что невозможность прекратить действие мавакоксиба может восприниматься как увеличенный риск безопасности. Была проведена серия исследований для того, чтобы попытаться изменить энтерогепатическую рециркуляцию препарата или увеличить метаболический клиренс  мавакоксиба. Результаты показали, что активированный уголь, холестирамин, рифампин и урзодиол не оказывали эффекта (M. Stegemann).Однако, во время основной регистрации и постмаркетинговых исследований не наблюдалось клинически значимых различий  между профилем безопасности при назначением мавакоксиба при назначении 1 раз в месяц и ежедневным лечением карпрофеном при лечении собак в пределах 6,5 месяцев (Payne-Johnson et al.,2009a,b, 2014; Six et al., 2012)

. В пределах большого постмаркетингового исследования (n = 2598 dogs),  595 собак, леченных мавакоксибом, и 568 собак, леченных карпрофеном, оставались в исследовании в течение 194 дней. Были сделаны последующие наблюдения (Six et al., 2012). Среднее время начала (дни) патологических клинических симптомов было 80 и  76 для мавакоксиба и карпрофена, соответственно. Наиболее часто наблюдаемыми патологическими   клиническими симптомами были расстройста пищеварительного тракта (21%, 195  мавакоксиб; 338 карпрофен), системные заболевания (15%, 188 мавакоксиб; 213 карпрофен), и заболевания кожи и ее придатков (11%, 162 мавакоксиб; 118 карпрофен).  Средняя продолжительность наблюдаемых клинических симптомов, ассоциированных с диареей, была 3 и 3 дня для собак, леченных мавакоксибом и карпрофеном, соответственно. Распределение  (%, n) серьезности побочных эффектов было следующее: несерьезные (75%, 391 mavacoxib, 516 carprofen), отстутствие эффективности  (13%; 72 mavacoxib, 81 carprofen) и серьезные (12%; 72 mavacoxib, 78 carprofen).

Несмотря на тот факт, что действие мавакоксиба не могло быть прекращено, полевые сравнительные данные показали, что профиль безопасности применения мавакоксиба 1 раз в месяц и ежедневного применения карпрофена является схожим. Схожесть как частоты, так и природы побочных эффектов, наблюдаемых после  применения мавакоксиба 1 раз в месяц и ежедневного применения карпрофена наводит на мысль о том, что  во многих случаях поддерживающая терапия восстанавливает баланс жидкости   и поддержку кровью почек/желудочнокишечного тракта так, что постоянная ингибиция циклооксигеназы больше не приносит вреда животному.

У других животных побочный эффект сам по себе и заболевание, лежащее в основе, которое предрасполагало к нему, являлись оба достаточно тяжелыми и приводили к необратимому органному повреждению, так что немедленное прекращение лечения препаратом не влияло на негативный исход в этом случае или являлись самоограничивающимися, так что поддерживающая терапия требовалась на период времени, который не был связан с продолжительностью действия нестероидного противовоспалительного препарата.

 Как и с любыми  другими противовоспалительными нестероидными препаратами, экспериментальные целевые исследования безопасности обычно  не выявляют ренальную токсичность, поскольку, используемые животные обычно молодые и здоровые, которые остаются хорошо гидратированными в период лечения. В случае с мавакоксибом, применяемым  в дозе 15 мг/кг в течение 6 месяцев орально не было выявлено определенных биохимических доказательств повреждениия почек (M.J. Krautmann, J.F. Boucher. & M. Stegemann).

Далее, в регистрационном полевом исследовании  дозы 2 мг/кг массы тела частота встречаемости серьезных побочных осложнений,  влияющих на функцию почек, была очень низкой как для мавакоксиба, так и карпрофена, когда лечение продолжалось постоянно в течение до 6,5 месяцев (Six et al., 2012; Payne-Johnson et al., 2014). Относительно короткое время до начала этих ренальных побочных эффектов, также как патологические находки, наводят на мысль о том, что уже имеющаяся патология почек, вероятно, предрасполагает к появлению побочных эффектов. Тем не менее, следует знать, что клинические осложнения функции почек при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов длительно собакам с остеоартритом в пожилом возрасте  неивестны и необходимо сравнение с плацебо  для контроля фонового уровня развития и прогрессирования хронических азотемических патологий почек в этой популяции собак.

Поддерживание гидратации и поддерживание внеклеточного обьема жидкости и артериального давления крови являются важными мерами, которые рекомендуются, для того, чтобы избежать острого повреждения почек и внезапного падения гломерулярной фильтрации почек у собак, получающих нестероидные противовоспалительные препараты, и соответствующие рекомендации могут быть найдены в инструкции к коксибу  для ежедневного или ежемесячного назначения.

Фармакокинетика, фармакодинамика, токсикология и терапевтическое использование мавакоксиба при остеооартрите собак: обзор. Часть 2

Статьи по теме:

•  Селективный ингибитор циклооксигеназы -2 мавакоксиб  (Трококсил) оказывает противоопухолевые эффекты in‐vitro независимо от уровней циклооксигеназы -2 
• Систематический обзор побочных эффектов, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами у собак