Фармакокинетика, фармакодинамика, токсикология и терапевтическое использование мавакоксиба при остеооартрите собак: обзор. Часть 2.

Классическое исследование для определения дозы с использованием модели острого синовита у биглей показало, что доза 4 мг/кг необходима для демонстрации выраженной эффективности. Фармакокинетика, установленная в полевом исследовании, в котором тестировалась доза 4 мг/кг, показала, что период полувыведения плазмы был более длинным у собак с остеоартритом, имевших владельцев, в сравнении с молодыми здоровыми биглями (Cox et al., 2010, 2011). Эти результаты сделали возможным снизить дозу с 4 до 2 мг/кг и, тем самым, увеличить границы безопасности, в то же время поддерживая клиническую эффективность.Мавакоксиб,лицензированный для использования для лечения боли и воспаления у собак с остеоартритом, показан в том случае, если период лечения превышает 1 месяц. Доза составляет 2 мг/кг в день в первый и 14 день, а затем, та же самая доза назначается с 28 -дневными интервалами; цикл лечения не должен превышать 7 доз. Инструкция к препарату рекомендует, чтобы клиницисты наблюдали собаку в период, свободный от лечения, по- меньшей мере 1 месяц до назначения другого нестероидного противовоспалительного препарата после окончания лечения мавакоксибом. Имеется несколько факторов, которые должны быть рассмотрены, когда используется мавакоксиб как препарат для контроля боли и острого воспаления у собак с остеоартритом:

 

1.                  Нестероидные противовоспалительные препараты являются препаратами выбора при лечении собак с остеоартритом; несколько из них лицензировано и все, за исключением мавакоксиба, рекомендуются для применения один или два раза в день (Sanderson et al., 2009; Innes et al., 2010). Частота один или два раза в день диктуется коротким промежуточным периодом полураспада. Клинически, нестероидные противовоспалительные препараты используются как для контроля кратковременного обострения остеоартрита, так и для постоянного лечения в течение недель или месяцев. Autefage and Gossellin (2007) сообщали о поддержании клинического улучшения при остеоартрите собак при долговременном применении карпрофена. Схожие данные сообщаются для мавакоксиба (см ниже) и могут отражаться в улучшении подвижности, снижении мышечой атрофии и, возможно, снижении уровня прогрессии заболевания (Sanderson et al., 2009; Innes et al., 2010). В отношении терапевтической пользы, теоретически имеются преимущества в эффективности, возникающие вследствие поддерживающихся концентраций мавакоксиба в плазме, в сравнении с пиками и падениями концентраций при ежедневном дозировании для других нестероидных противовоспалительных препаратов. Однако, клиническая эффективность может быть установлена только в качественных сравнительных клинических исследования с эффективным мониторингом ответов и, в этом отношении, схожая эффективность продемонстрирована для карпрофена при ежедневном применении и мавакоксиба при дозировании 1 раз в месяц.

 

2   .Ингибиция циклооксигеназы -2 на уровне соответствующем или превышающем 80% во время периода лечения до 6 месяцев должна гарантировать для мавакоксиба адекватный уровень контроля боли в течение этого периода. Теоретически возможно, что даже при хорошо поддерживающихся концентрациях препарата в плазме, может наблюдаться устойчивость к действию препарата на молекулярном уровне (фармакологическая толерантность). Однако, это кажется маловероятным, на основании как теоретических, так и клинических оснований. Взаимодействия препарат -фермент редко ассоциированы с толерантностью, а оценки эффективности владельцев и ветеринаров не дали указаний на снижение эффекта в период лечения. Низкий уровень снижения плазматических концентраций мавакоксиба в течение интервалов между приемом доз должен гарантировать стабильное поддержание анальгезии.

 

 3 Симптомы остеоартрита чаще перемежащиеся, чем постоянные.Как исследования на лабораторных животных, так и клинический опыт наводят на мысль о том, что постоянная анальгезическая терапия предотвращает обострения и обеспечивает контроль боли и увеличение мобильности, проводя к сохранению мышечной массы, увеличенной стабильности суставов и возможному замедлению процесса заболевания (Sluka et al., 1994b; Sanderson et al.,2009). Поддержание эффективной плазматической концентрации мавакоксиба в течение интервалов между принятием доз будет приводить к тому, что тканевые ( включая синовиальную жидкость) концентрации будут находиться в равновесии с концентрациями мавакоксиба в плазме и, тем самым, минимизировать вариабельность в концентрациях в месте действия.

 

4         Постоянная и стойкая   ингибиция продукции простаноидов циклооксигеназой -2, вызванная мавакоксибом, может иметь терапевтические преимущества, связанные с более высокой эффективностью, в сравнении с перемежающейся ингибицией. В то время как такая постоянная ингибиция может быть достигнута в большой степени постоянным назначением короткодействующих нестероидных противовоспалительных препаратов, нужно знать, что сниженное терапевтическое сотрудничество с владельцем при ежедневном приеме препарата, так же как постоянно изменяющиеся концентрации препарата в крови после назначения 1 раз в день, может не обеспечить тот же уровень стабильности ингибиции, в сравнении с длительно действующими нестероидными противовоспалительными препаратами, такими как мавакоксиб.

 

Повторная стимуляция нервной системы болевыми стимулами ведет появлению феномена гиперальгезии и аллодинии, которые наблюдаются благодаря адаптивным ответам в периферических и центральных нейронах, приводя к изменениям ощущений сенсорных стимулов этими системами. Постоянная и стойкая ингибиция продукции простаноидов в очагах хронического воспаления, таких как суставы с наличием дегенеративной патологии, может вести к более эффективному контролю этих процессов. Исходя из центральных и периферических механизмов, способствующих гиперальгезии и аллодинии, ясно, что изменения в экспрессии белка, как результат активации воспалительных медиаторов нейронных путей, лежат в основе комплексных механизмов центральной или периферической гиперальгезии.

 

 Таким образом, вероятно, что относительно кратковременная активация простаноидных рецепторов может вести к более длительным гиперальгезическим эффектам, для примера, увеличение плотности тетродоксин-резистентных натриевых каналов или увеличенной трансмиссии болевых сигналов в спинном мозге. Продолжительность этого эффекта будет зависеть от уровня нейронного канала или деградации рецепторов. Если клиническое терапевтическое сотрудничество с владельцем при использовании короткодействующих нестероидных противовоспалительных препаратов является относительно плохим, как это будет в некоторых случаях, перемежающееся формирование простаноидов может быть достаточным для активации этих путей и вызывать феномен гиперальгезии (центральной или периферической), возможно, даже приводя к феномену нервного возбуждения.

 

 

 5            Выбранная клиническая доза (2 мг/кг) мавакоксиба ингибирует циклооксигеназу -1 в гораздо меньшей степени, чем циклооксигеназу -2, что составляет 20% или меньше ингибиции циклооксигеназы -1 в наименьшей концентрации мавакоксиба. Это может минимизировать побочные эффекты на желудочно -кишечный тракт и механизмы свертывания крови, присущие ингибиции этой изоформы. Однако, возможно, что состояние гиперкоагуляции может ухудшиться. Кроме того, необходимо отметить, что циклооксигеназа -2 входит в состав различных тканей и, как и для других селективных ингибиторов циклооксигеназы -2, постоянное действие мавакоксиба может ингибировать определенные физиологические или патофизиологические функции при определенных состояниях. Возможным неблагоприятным эффектом мавакоксиба, потенциально, является необратимость его действия, которая может встречаться при клиническом использовании у индивидуального пациента; лечение в таком случае должно быть симптоматичным. Тем не менее, клинический опыт использования мавакоксиба на данный момент наводит на мысль о том, что частота встречаемости, продолжительность и исход предполагаемых побочных реакций, наблюдающихся у собак, получающих мавакоксиб, не отличается от тех, которые встречаются у собак, получающих карпрофен в течение длительного времени при ежедневном дозировании Six et al., 2012).

 

. Побочный эффект нестероидных противовоспалительных препаратов наибольшей чистоты и тяжести, заключающийся в повреждении верхних отделов пищеварительного тракта, возникающем вследствие их раздражающего действия, может быть минимизирован длительными интервалами между дачей мавакоксиба   орально (14 дней после первой дозы и 28 дней впоследствии). Повреждение может возникать вследствие трех основных причин: 1) контакт со слизистой желудка и кишечника в высокой локальной концентрации после дачи препарата и до его абсорбции, 2) контакт через локальный поток крови, содержащей препарат и 3) локальный контакт со слизистой через ежедневную секрецию препарата в желчи (Whittle, 2004). При использовании мавакоксиба локальный контакт, ассоциированный с перемежающимся дозированием и, поэтому, сниженный, в сравнении с дозированием препаратов 1 или 2 раза в день, необходимым для других нестероидных противовоспалительных препаратов, лицензированных для лечения остеоартрита собак. Однако, контакт с мавакоксибом через кровь является в большей степени постоянный, чем фазовый. Более того, контакт с полупостоянными низкими концентрациями, вероятно, является следствием билиарной экскреции. С другой стороны, для препаратов с ежедневным дозированием, но с коротким периодом полураспада, имеется потенциальное преимущество наличия ежедневных периодов низкого уровня контакта с желудочно -кишечном трактом из всех трех источников.

 

6       Низкая частота дозирования при ислользовании мавакоксиба должна обеспечивать более высокую способность к терапевтическому сотрудничеству при рекомендуемых дозах. Как дискутировалось Lees and Maddison (2006), имеются доказательства плохого терапевтического сотрудничества при назначении лекарств в ветеринарной медицине, особенно, когда препарат назначается орально чаще, чем один раз в день.Фактически, Payne-Johnson et al. (2009a,b) продемонстрировали, что схема дозирования с интервалом 2 недели между первым и вторым приемом препарата, а затем с интервалом один месяц между последующими дозами обеспечивает более хорошее терапевтическое сотрудничество, чем   дача нестероидного противовоспалительного препарата 1 раз в день. В то время, как несоблюдение количества и/или интервала между дозами может вызвать нежелательные безопасность/эффективность при применении короткодействующих нестероидных противовоспалительных препаратов, задержка на 2-3 дня при назначении следующей дозы мавакоксиба не должна значимо влиять на эффективность.