Систематический обзор побочных эффектов, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами у собак

Volume 27, Issue 5, pages 1011–1019, September/October 2013

 

Целью этого системного обзора было идентифицировать и критически оценить качество доказательств побочных эффектов у собак, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAID). Были исследованы оригинальные проспективные исследования, опубликованные в авторитетных научных журналах в Великобритании (1990-2012), в которых были сообщены данные по безопасности назначения NSAID.Для каждого исследования были оценены его тип (I, II, III, или IV) и уровень качества (+, Ø, −). Для каждого препарата, были идентифицированы и оценены рейтинг количества исследованных животных и корректности (***, **, *) и сила доказательств (высокая, умеренная, низкая или экстремально низкая)

 

.Критериям включения соответствовали 64 исследования. Было идентифицировано тридцать пять (55%) научных исследований    и 29 (45%) клинических исследований. Высокая сила доказательств существовала для карпрофена, фирококсиба и мелоксикама; умеренная для деракоксиба, кетопрофена и ровенакоксиба; и низкая для этодолака. Рейтинги количества и корректности были следующие:карпрофен (***/***), деракоксиб (**/***), этодолак (*/невозможно ранжировать), фирококсиб (***/**), кетопрофен (**/***), мелоксикам (***/***), и ровенакоксиб (**/**), соответственно.

 

 Побочные эффекты были выявлены в 35 исследованиях (55%) и наиболее часто включали рвоту, диарею и анорексию. В рандомизированных, плацебоконтролируемых, слепых исследованиях   (n = 25, 39%), встречаемость побочных эффектов статистически не различалась между между собаками, подвергнутыми лечению и контрольными собаками. В заключение, большинство исследований не в полной мере были предназначены для выявления безопасности   NSAID и включали популяцию здоровых   негериатрических собак.

 

Статьи по теме:   Фармакокинетика, фармакодинамика, токсикология и терапевтическое использование мавакоксиба при остеооартрите собак: обзор. Часть 1  

Назначение NSAID и вероятность развития побочных эффектов у собак являются обычной практикой. Наше исследование обнаружило, однако, что сила доказательств, относительно побочных эффектов вследствие применения препаратов, сильно варьировала среди опубликованных исследований и индивидуальных NSAID. Для примера, высокая сила доказательств была найдена для карпрофена, фирококсиба и мелоксикама, означая, что заключения по доказательствам для этих препаратов выглядят релевантными и пригодными для целевой популяции. Карпрофен назначался для большой популяции собак в нескольких исследованиях, которые получили высокие рейтинги. Фирококсиб исследовался в меньшем количестве исследований, но кумулятивно, он применялся для самой большой клинической популяции собак. Мелоксикам систематически не оценивался в клинических исследованиях в сравнении с карпрофеном и фирококсибом; однако, большинство исследований, включавших этот препарат, получило высокие рейтинги. Более того, мелоксикам был оценен в больших плацебо контролируемых исследованиях, что усилило доказательства. Несмотря на то, что исследования, которые включали деракоксиб и кетопрофен, получили высокие рейтинги, для обоих препаратов была установлена умеренная сила доказательств, вследствие маленькой популяции животных, которым был назначен этот препарат.

 

Ровенакоксиб является относительно новым селективным COX-2 ингибитором, который применяется для использования у собак в нескольких странах Европы. О безопасности ровенакоксиба и, соответственно, его побочных эффектах сообщалось в 4 исследованиях. Эти исследования получили высокие рейтинги, были выполнены для большой популяции собак. Текущие результаты рассматриваются как обещающие и дальнейшие исследования и клинические испытания будут потенциально усиливать его текущие доказательства. Этодолак получил низкий уровень ранжирования, вследствие маленькой популяции животных и малого количества исследований с высокими рейтингами. Флуниксина меглюмин, кеторолак, ликофелон, ровекоксиб, тероксалин, толфенамиковая кислота и ведапрофен были ранжированы с очень низкой силой доказательств, вследствие ограниченного количества исследований с высоким рейтингом, а также малой популяции животных. В настоящее время необходимы дальнейшие исследования, с использованием этих препаратов для обеспечения лучших научных доказательств их побочных эффектов у собак.

 

О наличии как минимум одного случая побочных эффектов по меньшей мере один раз в течение исследования сообщалось в 55% исследований. Однако, количество и частота собак с побочными эффектами по отношению к собакам, получившим лечение, не были лишены двусмысленности и, поэтому, встречаемость побочных эффектов, происходящих вследствие потребления NSAID у собак остается неизвестной. Данные из электронной базы данных Американского общества защиты животных от жестокости и Центра по контролю отравлений у животных показали, что собаки были наиболее часто упоминаемым видом животных с побочными эффектами от потребления NSAID.   Мы нашли, что назначение NSAID в монорежиме редко вызывает побочные эффекты , за исключением случаев использования при нарушении указаний лицензии, в более высоких дозах, чем рекомендуемые или при более длительном периоде применения или в комбинации с кортикостероидами или применении одновременно двух NSAID.

 

 Побочные клинические проявления более часто наблюдались в клинических исследованиях, в сравнении с научными исследованиями (62% против 38%, соответственно). По большей части, научные исследования включали молодых здоровых животных, которые не подвергались медикаментозному или хирургическому лечению, вследствие наличия специфического заболевания и могли не отражать популяцию, которая более часто получает NSAID, такую как более старые собаки с естественно встречающимся заболеванием.

 

Во всех исследованиях  рвота и понос были наиболее часто наблюдаемыми клиническими симптомами. Другие побочные проявления, относящиеся к пищеварительному тракту включали мелену, кровь в кале, колит, абдоминальную боль и желтушность. Язвы и перфорация пищеварительного тракта, видимо, наблюдаются первично, как результат NSAID-индуцируемой депрессии нормального цитопротективного эффекта в слизистой желудка, включая супрессию бикарбонатной секреции и продукции слизи. Более того, лечение NSAID рассматривается как наиболее частый предрасполагающий фактор для развития язв пищеварительного тракта у собак, что может требовать экстренного вмешательства. Однако, неизвестна, и наше исследование также не смогло ответить на этот вопрос, частота встречаемости язв и перфорации пищеварительного тракта.

 

Мониторинг сывороточной активности печеночных ферментов не выявил значимых изменений в течение периода после долговременного (≥28 дней) назначения NSAID у собак. Однако, необходимость интенсивного лечения была сообщена у 1 собаки с токсикозом печени из популяции 805 животных, которым был назначен карпрофен в течение 84 дней в 1 клиническом исследовании. В другом клиническом исследовании, серьезные побочные нарушения со стороны печени были отмечены у 1,6% собак, которым были назначены ровенакоксиб или карпрофен в течение 84 дней в популяции 188 собак. В этих случаях, однако, все 3 собаки имели предшествующее заболевание печени. В общем, авторы пришли к соглашению, что побочные печеночные эффекты, вторичные к назначению NSAID,с большей вероятностью являются идиосинкразической реакцией, уникальной для специфических препаратов, чем истинной (или врожденной) гепатотоксичностью.

И наоборот, повреждение почек и желудочнокишечные расстройства могут быть дозозависимыми.

 

Когда исследовались почечные эффекты  NSAID при помощи оценки клинической патологии в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях не было выявлено разницы в частоте встречаемости ренальных побочных эффектов среди различных NSAID или между собак, получавших лечение и контрольных групп. Тесты оценки почечной функции не выявляли побочные почечные эффекты после назначения NSAID у собак, подвергавшихся общей анестезии и находящихся в состоянии гипотензии, гиповолемии.Клинические побочные эффекты, которые могли быть прямо вызваны побочными почечными эффектами наблюдались в 4 исследованиях и включали только полиурию, полиурию и полидипсию и полидипсию и адипсию. Прямая ассоциация с вышеупомянутыми клиническими симптомами и почечными побочными эффектами не была выявлена, за исключением одного исследования, где был назначен хорошо известные нефротоксический препарат. Большие клинические испытания, ассоциированные с более специфическими диагностическими возможностями могут прояснить частоту встречаемости почечных побочных эффектов после применения NSAID. В действительности, недостаток информации о частоте встречаемости побочных почечных эффектов может быть вызван наличием побочных эффектов пищеварительного тракта до того, как клинические симптомы почечной недостаточности станут очевидными.

 

За исключением аспирина, исследования не продемонстрировали значимую ассоциацию между использованием NSAID и клинически значимыми патологиями с кровотечением. Эти эффекты были оценены одним или несколькими способами: временем кровотечения из слизистой десны (BMBT),анализом функции тромбоцитов и агрегации, тромбоэластографией, временем кровотечения из кутикулы, протромбиновым временем (PT), активированным частичным тромбопластиновым временем (APTT),или концентрацией фибриногена , как для острых, так и для хронических ситуаций. В популяции 8 собак с остеоартритом аггрегация тромбоцитов снижалась после назначения аспирина и карпрофена. Лечение карпрофеном также снижало силу сгустка, говоря о гипокоагуляции. Тем не менее, оценки находились среди референсных интервалов и клиническая значимость этих находок находится под вопросом. В другом исследовании с 10 собаками не наблюдалось влияния на функцию тромбоцитов после назначения аспирина, карпрофена и мелоксикама. В последнем исследовании деракоксиб вызывал слабое снижение аггрегации тромбоцитов, в то время как все NSAID не влияли на количество тромбоцитов, PT или APTT, и тромбоксан В2.Что спорно, назначение кетопрофена во время оперативного вмешательства у здоровых собак, подвергавшихся овариогистерэктомии, вызывало значимое снижение аггрегации тромбоцитов, в сравнении с собаками, получавшими изотонический раствор. Тем не менее, BMBT не различался между группами.

 

В этом обзоре 29 из 64 исследований (45%) были клиническими испытаниями и только 14 (21,8%) из них были рандомизированными, контролируемыми и слепыми. Хотя рандомизированные контролируемые исследования рассматриваются как вершина иерархии доказательств среди клинических исследований, они требуют значительных ресурсов. Вдобавок, в клиническом исследовании может быть невозможным иметь контрольную группу без назначения анальгетиков. Когда были оценены рандомизированные контролируемые слепые исследования, статистически значимая разница в частоте встречаемости клинических побочных эффектов между собаками, получавшими лечение и группой плацебо, не наблюдалась. Эти результаты могут говорить о том, что частота встречаемости побочных эффектов вследствие применения NSAID у собак не такая частая, как ранее предполагалось, но более вероятно, что современные литературные источники не дают надежных данных, которые соответствуют клиническому сценарию.