Клиническая эффективность имепитоина в сравнении с фенобарбиталом в контроле идиопатической эпилепсии у собак

Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics          April 2015

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Антиконвульсантная активность и безопасность имепитоина, нового противоэпилептического препарата, лицензированного в Евросоюзе, была оценена в мультицентровом полевом исследовании эффективности, также как в исследовании безопасности в лабораторных условиях. Эффективность имепитоина была сравнена с фенобарбиталом у 226 собак, имеющих владельцев, в слепом параллельно групповом исследовании. Назначение имепитоина 2 раза в день в увеличивающихся дозах 10,20 или 30 мг/кг продемонстрировало сравнительную эффективность с фенобарбиталом в контроле судорожных припадков у собак.

 

Частота побочных эффектов, включая сонливость/седацию, полидипсию и увеличенный аппетит, была значительно выше в группе фенобарбитала. У собак, леченных фенобарбиталом наблюдались значительно увеличенные уровни щелочной фосфатазы, гамма-глютамил-трансферазы и других печеночных ферментов, в то время как таких эффектов не наблюдалось в группе имепитоина. При исследовании безопасности в лабораторных условиях здоровым биглям назначались -0,30,90 или 150 мг/кг имепитоина 2 раза в день в течение 26 недель. Полная оценка безопасности включая гистопатологическое исследование, была включена в это исследование. Было установлено, что при дозе 90 мг/кг не наблюдались побочные эффекты. Эти результаты показывают, что имепитоин является эффективным и безопасным противоэпилептическим препаратом у собак.

Эпилепсия является частым неврологическим заболеванием у собак, характеризующимся спонтанными повторяющимися судорожными припадками с или без потери сознания.Судорожные припадки могут встречаться как результат приобретенной патологии головного мозга (симптоматическая или вторичная эпилепсия) или вследствие неизвестных или генетических причин, когда припадки называются идиопатической эпилепсией (Mariani, 2013). Идиопатическая эпилепсия часто является наследственным состоянием и распостранена в большом количестве пород (Oberbauer et al., 2003; Thomas & Dewey, 2008). Оценки частоты эпилепсии у собак варьируют между 0.5% и 1% в специализированных госпитальных популяциях (Löscher et al., 1985; Steinmetz et al., 2013), и идиопатическая эпилепсия составляет примерно 60–70% всех случаев эпилепсии у собак (Patterson, 2013).

 

Только ограниченное количество противоэпилептических препаратов лицензировано для долговременного лечения эпилепсии у собак, среди них примидон и фенобарбитал в Северной Америке и и некоторых европейских странах, соответственно. Хотя эффективность, исходы лечения этими препаратами не всегда удовлетворительны. Таким образом, более чем 50% собак с эпилепсией не становятся полностью свободными от припадков, а побочные эффекты очень часты (Frey & Löscher, 1985; Frey & Schwartz-Porsche, 1985; Schwartz-Porsche et al., 1985; Löscher, 1993, 1994, 2003). Сообщенные побочные эффекты включают седацию, атаксию, полифагию, полидипсию, полиурию, увеличение уровня печеночных ферментов и индукция печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты.(Graham et al., 2002; Fukunaga et al., 2009). Поэтому, имеется потребность в других препаратах, которые не только высоко эффективны, но также имеют более безопасный профиль, в сравнении с теми, которые доступны в настоящее время.

 

Имепитоин [1-(4-chlorophenyl)-4-(4-morholinyl)-2,5-dihydro-1H-imidazol-2-one; previously named ELB138 and AWD131-138] является новым лекарственным препаратом, который по сообщениям имеет сильный противоэпилептический и анксиолитический эффекты (Rostock et al., 1998a,b,c,d; Rundfeldt & Löscher,2014). Это соединение действует как частичный агонист с низкой аффинностью к бензодиазипиновому участку GABAA рецептора (Sigel et al., 1998). Имепитоин демонстрирует значительную противоэпилептическую эффективность при моделировании судорог у собак и клиническое пилотное исследование эпилептических собак со спонтанно повторящимися судорогами продемонстрировало противоэпилептическую эффективность (Löscher et al., 2004; Rieck et al., 2006). Целью этого исследования было оценить как эффективность, так и безопасность нового препарата имепитоин для лечения идиопатической эпилепсии в полевых условиях у собак и безопасность дозы в 5 раз больше максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в течение периода 6 месяцев у здоровых собак в стандартных лабораторных условиях. Эти исследования сформировали базу для заявки на регистрацию имепитоина, продаваемого под названием Pexion® в Евросоюзе.

Целью настояшего исследования было продемонстрировать, что имепитоин не уступает по эффективности фенобарбиталу и сравнить безопасность обоих препаратов у собак с идиопатической эпилепсией. Диагноз идиопатическая эпилепсия был основан на клиническом и неврологическом обследовании, согласно текущей классификации в ветеринарной медицине (Mariani, 2013). Магниторезонансная томография не была обязательна для постановки этого диагноза. Частота встречаемости клинических значимых нарушений, выявленных при проведении магниторезонансной томографии, у собак моложе 6 лет с судорожными припадками без наличия неврологического дефицита между приступами, как было определено ранее, составляет одна собака на 46 собак (Smith et al., 2008), показывая, что большая часть включенных собак, имевших возраст 4.2 (±2.9) и  3.8 (±2.4) лет, действительно имели идиопатическую эпилепсию.

 

Фенобарбитал был выбран как  препарат для сравнительного контроля, поскольку он традиционно является препаратом первого выбора в качестве противоэпилептического средства при использовании для контроля эпилепсии у собак и, поэтому, рассматривается как стандартное лечение. Было выбрано пограничное значение для критерия "не хуже"меньше , чем один судорожный припадок в  месяц, поскольку, частота один припадок в месяц рассматривалось как клинически значимая. Согласно Podell (1998), противоэпилептическая терапия должна быь начата, если припадки наблюдаются с частотой 2 судорожных припадка в месяц; значение для критерия «не хуже» составляет 50% этой частоты припадков. Лечение эпилепсии требует индивидуальной адаптации к назначенной дозе, чтобы сбалансировать эффективность и переносимость (Podell, 1998).

 

Фактически, предыдущие исследования показали , что  у менее чем 50% леченных пациентов достигается полный контроль припадков и до 30% больных собак не демонстрируют значимого снижения частоты припадков при применении наиболее часто используемых противоэпилептических препаратов, фенобарбитала и калия бромида. (Potschka et al., 2013).Многие из этих пациентов эутаназируются вследствие тяжести судорожных припадков или из-за тяжести побочных эффектов от противоэпилептических препаратов (Trepanier et al., 1998; Berendt et al., 2007). Снижение, по меньшей мере, на 50% месячной частоты припадков, поэтому, принято в качестве меры контроля судорожных припадков у собак (Schwartz-Porsche et al., 1985; Löscher et al., 2004; von Klopmann et al.,2007).

 

Хотя фенобарбитал является сильным индуктором метаболических энзимов печени, приводя к аутоиндукции и метаболической толерантности (Frey & Löscher, 1985; Löscher et al., 1985), также известно, что повторное назначение фенобарбитала часто ведет к функциональной толерантности в отношении противоэпилептической активности фенобарбитала (Schmidt et al., 1978). Эта функциональная  толерантность считается причиной снижения  контроля припадков и поздней недостаточной эффективности лечения у собак (Podell, 1996). Вследствие развития толерантности фенобарбитал дает сначала более сильный антиконвульсантный эффект, в сравнении с долговременным лечением. И наоборот, для имепитоина не сообщено о развитии такой метаболической толерантности и индукции функциональной толерантности (Löscher et al., 2004; Rundfeldt et al., 2014).

 

Поскольку, спонтанная ремиссия у эпилептичных собак встречается редко, у большинства собак с судорожными припадками, вызванными идиопатической эпилепсией, необходимо пожизненное лечение. Поэтому, безопасность противоэпилептических препаратов важна. Имеются четкие указания, что имепитоин имеет лучший профиль безопасности, в сравнении с фенобарбиталом, при клиническом использовании, что видно по частоте и типу побочных эффектов при выполнении биохимических анализов крови. Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость/ седация, полидипсия, полиурия и увеличенный аппетит. Для большинства сообщенных побочных эффектов частота встречаемости  их в группе имепитоина была значительно ниже,  чем  в группе фенобарбитала.

 

Только для гиперактивности частота была выше для имепитоина, чем для фенобарбитала, однако ее повышение было, в большинстве случаев, слабовыражено. Хотя продолжительность этих побочных эффектов не была систематически оценена в этом исследовании, известно из предыдущего исследования , что поведенческие побочные эффекты после имепитоина наблюдались только в начале исследования и исчезали в течение курса лечения (Riecket al., 2006). Увеличенная активность собак при лечении имепитоином выгодно отличается от сонливости/седации, наблюдавшейся часто в группе фенобарбитала и может быть даже индикатором нормализации. У людей эпилепсия часто ассоциируется с нейропсихиатрическими клиническими симптомами, из которых депрессия между приступами встречается наиболее часто(Wiglusz et al., 2012). Известно, что эпилепсия у собак часто ассоциируется с нейропсихиатрическими клиническими симптомами, такими как тревожность и агрессия (Shihab et al., 2011). Анксиолитическая активность имепитоина (Rundfeldt & Löscher, 2014), в добавок к его антиконвульсантному эффекту, может приводить к ослаблению таких клинических симптомов, вызывая увеличенную активность животных.

 

Основное различие между имепитоином и фенобарбиталом наблюдается в параметрах биохимического исследования крови. Имепитоин не вызывает каких либо побочных эффектов по отношению к ферментам печени, а для фенобарбитала дозозависимый и постоянный эффект очевиден. Конкретно, в то время как фенобарбитал был ассоциирован со значительным увеличением уровней ферментов печени  (аланинин трансферазы, щелочной фосфатазы, гамма глютамил трансферазы  и глютамат дегидрогеназы), ни один из этих ферментов не был увеличен в группе лечения имепитоином. Эффект фенобарбитала был дозозависимым и применении наивысшей дозы 6 мг/кг, 82% собак имели уровни щелочной фосфатазы выше нормы. Увеличенные уровни этих ферментов могут быть индикатором субклинического поражения печени, что может вести к потенциально фатальному клинически проявляемому заболеванию печени (Dayrell-Hart et al., 1991; Gaskill et al., 2005).

 

Отличный профиль безопасности имепитоина был также очевиден в исследовании безопасности на здоровых биглях.   Шесть месяцев орального назначения имепитоина в дозах 0,30,90 и 150 мг/кг 2 раза в день вызывали слабые и нечастые токсикологические эффекты в наивысшей дозе (150 мг/кг 2 раза в день). Даже при применении наивысшей дозы 150 мг/кг 2 раза в день не были зафиксированы изменения ферментов печени.

 

В заключение, на основании результатов клинического полевого исследования и результатов исследования безопасности на биглях, назначение имепитоина 2 раза в день в возрастающих дозах 10, 20 или 30 мг/кг показало схожую эффективность с фенобарбиталом в контроле судорожных припадков у собак с первично диагностированной идиопатической эпилепсией и продемонстрировало значительное превосходство в профиле безопасности. С учетом слабых и нечастых клинических симптомов токсичности, наблюдавшихся в ответ на назначение 150 мг/кг 2 раза в день молодым здоровым собакам в течение периода 6 месяцев, профиль безопасности имепитоина может ожидаться отличным при долговременном использовании в рекомендованной терапевтической дозе.