Кратковременная эффективность и безопасность торасемида и фуросемида у 366 собак с дегенеративным заболеванием митрального клапана: The TEST исследование

November/December 2017

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Фуросемид является единственным петлевым диуретиком, рекомендованным в Согласованных рекомендациях  Американского колледжа медицины внутренних болезней (ACVIM) по лечению застойной сердечной недостаточности (CHF) у собак, вызванной дегенеративным заболеванием митрального клапана (DMVD). Торасемид  является другим сильным петлевым диуретиком с более длительным периодом полураспада и более высокой биодоступностью.

 

(1)       Продемонстрировать,что торасемид, задаваемый 1 раз в 24 часа, не уступает фуросемиду, задаваемому каждые 12 часов, в лечении собак с CHF;

(2)       Сравнить влияние обоих препаратов на время достижения комбинированной  сердечной конечной точки « спонтанная смерть от заболевания сердца, эутаназия вследствие сердечной недостаточности или ухудшения  класса CHF»

 

Триста шестьдесят шесть собак с CHF вследствие DMVD

 

Был выполнен анализ 2 проспективных рандомизированных простых  слепых сравнительных  исследований  с пострегистрационным контролем. Собаки орально получали или торасемид 1 раз в 24 часа (n = 180)  или фуросемид каждые 12 часов (n = 186) в добавление к стандартному лечению CHF в течение 3 месяцев.  Первичным критерием эффективности был процент собак с успешным лечением, оцененным в каждом исследовании. Время достижения комбинированной сердечной конечной точки использовалось как вторичный критерий во всей популяции.

 

Торасемид не уступал фуросемиду (P torasemide − P furosemide = +7%; 95% CI [−8%; +22%] и  P torasemide − P furosemide = +1%; 95% CI [−12%; +14%], соответственно, в Иследовании  1 и Исследовании 2). Торасемид (средняя доза = 0.24 mg/kg/d каждые 24 часа; разброс= 0.10–0.69 mg/kg/d) был ассоциирован с двукратным снижением риска достижения комбинированной сердечной конечной точки (adjusted HR = 0.47; 95% CI = 0.27–0.82; P = 0.0077), в сравнении с фуросемидом  (средняя доза  = 1.39 mg/kg каждые 12 часов; разброс = 0.70–6.30 mg/kg каждые 12 часов).

 

Торасемид, применяемый 1 раз в 24 часа, является эффективным оральным диуретиком у собак с CHF.

Сердечная недостаточность является комплексным клиническим синдромом, возникающим вследствие структурного или функционального нарушения желудочкового наполнения или выброса крови различного происхождения .[1, 2] Как у людей, так и у собак, большая часть пациентов с сердечной недостаточностью демонстрирует клинические симптомы, связанные с задержкой жидкости (напр. асциты, диспное, кашель и непереносимость физических нагрузок, возникающие вследствие отека легких и плеврального выпота), состояние, упоминающееся под общим термином «застойная сердечная недостаточность» (CHF).[1-3] В человеческой и ветеринарной кардиологии диуретики рассматриваются как один из краеугольных камней в лечении острой и хронической CHF, независимо от вызвавшей ее причины.[1-8]

 

Петлевые диуретики являются сильными диуретическими агентами, действующими на транспорт Na+:K+:2Cl−в восходящей петле Генле; таким образом, они обычно используются как первая линия лечения как у мелких домашних животных, так и у людей, для того, чтобы снизить внутрисосудистый обьем жидкости и, таким образом, снизить венозную/капиллярную преднагрузку и ослабить клинические симптомы обьемной перегрузки.[1-12]

 

Дегенеративное заболевание митрального клапана (DMVD) является наиболее частым заболеванием сердца у собак, представляя собой наиболее частую причину ofCHFу мелких пород собак.[3, 13-17]  Согласно Согласованным рекомендациям Американского колледжа медицины внутренних болезней по лечению застойной сердечной недостаточности (CHF) у собак, вызванной дегенеративным заболеванием митрального клапана (DMVD), фуросемид является петлевым диуретиком для лечения собак с DMVD с историей продолжающихся клинических симптомов CHF.[3]  Фуросемид у собак имеет биодоступность 77% и период полураспада 1-2 часа.[9]  Он вызывает дозозависимое увеличение натрийуреза, которое обычно исчезает через 6 часов после орального назначения, требуя, по меньшей мере, 2 назначения в день для постоянного диуретического эффекта.[18-20] Кроме того, может встречаться резистентность к фуросемиду, требующая прогрессивного увеличения дозы для поддержания того же уровня диуреза.[3, 19]

 

Торасемид является более новым петлевым диуретиком [21-28]  с более выраженной и более длительной диуретической активностью, в сравнении с фуросемидом.[18, 19, 29-32] Торасемид характеризуется более длительным периодом полураспада (8 часов) и продолжительностью действия (12 часов) и более высокой биодоступностью (80–100%), в сравнении с фуросемидом.[18, 19, 32] Кроме того, в дополнение к его чистому диуретическому эффекту торасемид имеет несколько полезных эффектов, которые продемонстрированы у людей, у экспериментальных животных и при in vitro моделировании. Они включают вазодилятирующие  возможности [33, 34], так же как улучшение сердечной функции и снижение ремоделирования сердца, по крайней мере частично, вследствие антиальдостеронового эффекта. [35-46]

 

 Исследование торасемида при CHF(TORIC исследование) продемонстрировало, что торасемид обеспечивает более положительный эффект, чем фуросемид и другие диуретики, на заболеваемость и смертность у человеческих пациентов, страдающих от хронической CHF.[26] В настоящее время доступны ограниченные данные относительно использования торасемида в ветеринарной кардиологии, хотя некоторые сообщения говорят об его потенциальной пользе при CHF у собак.[47-49]

В настоящих исследованиях клиническим  исследователям было разрешено определять дозу фуросемида у каждой включенной собаки при каждом визите. Терапевт –исследователь затем отвечал за перевод каждой дозы фуросемида в дозу торасемида, использую переводную таблицу. На основании опубликованной литературы соотношение 1/10 использовалось в Исследовании 1,[18, 49]  и учитывая увеличение почечных оценок для группы собак, леченных торасемидом, это соотношение было в дальнейшем поставлено под сомнение, что привело к появлению второго протокола с более низким шагом изменения для торасемида (0.2 mg/kg, в сравнении с  0.1 mg/kg в сутки) и возможностью снизить дозу до 0,1 мг/кг каждые 24 часа, если это было необходимо.

 

Недавнее перекрестное исследование, выполненное на здоровых собаках, получавших 0,1 мг/кг и 0,6 мг/кг торасемида каждые 24 часа или 5 дозировок фуросемида, варьирующих от 0,5 до 40 мг/кг каждые 12 часов, продемонстрировало ,что соотношение между фуросемидом и торасемидом ближе к 1/20, когда используется обьем выделенной мочи, как фармакодинамическая конечная точка,  в сравнении с ранее опубликованному и использующемуся соотношению 1/10.[18, 49]  На основании этих недавних фармакологических данных, вместе с результатами настоящего исследования, подтверждающих сильные диуретические эффекты торасемида, мы рекомендуем начинать применение торасемида в более низкой дозе (с 1/10–1/20 соотношением по фуросемиду) и внимательно контролировать пациента на наличие клинических симптомов, оценок состояния почек и уровней электролитов, для того, чтобы найти наименьшую эффективную дозу с минимальным влиянием на почки.

 

В заключение, торасемид, применяемый 1 раз в 24 часа, является эффективным диуретиком при DMVD собак со средне выраженной или тяжелой CHF . В сравнении с собаками, получающими фуросемид два раза в день, торасемид- леченные собаки показали схожую эффективность лечения как мочегонного препарата первой линии и при замещении фуросемида и даже были ассоциированы со сниженным риском достижения комбинированной конечной сердечной точки, представляющей собой смерть от сердечной причины и ухудшение класса CHF.

 

Однако, учитывая его сильный диуретический эффект, должна всегда выбираться наименьшая эффективная доза и, как рекомендовано Согласованными рекомендациями Американского колледжа медицины внутренних болезней по лечению застойной сердечной недостаточности (CHF) у собак, вызванной дегенеративным заболеванием митрального клапана (DMVD), собаки при таком диуретическом лечении должны тщательно мониторироваться на наличие почечных и электролитных нарушений .[3] Требуются дальнейшие исследования, для того, чтобы оценить потенциальный полезный антифибротический эффект торасемида у собак с CHF, и его потенциальное преимущество над фуросемидом в длительности выживания.