Опухоли молочных желез у кошек

 

Фото из журнала  Clinician’s Brief

 

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Практическая значимость: опухоли молочных желез являются одними из часто встречающихся опухолей как у кошек, так и у собак, но распостраненность злокачественных гистологических типов у кошек значительно выше (соотношение злокачественных к доброкачественным как минимум 4:1).

 

Клинические проблемы: Более агрессивная природа опухолей молочных желез у кошек создает проблемы для лечения. На прогноз влияет размер опухоли и, поэтому, раннее выявление и лечение опухолей молочных желез имеет первостепенное значение. Хотя первичные опухоли могут быть удалены хирургически, нет исследований, показывающих, что химиотерапия значительно увеличивает время выживания; поэтому, метастатическое распостранение остается важной клинической проблемой.

 

Группа пациентов: Опухоли молочных желез обычно поражают более возрастных самок кошек, главным образом, некастрированных самок. Могут быть предрасположены сиамская и ориентальская породы. У самцов кошек может развиваться неоплазия, но это встречается редко.

 

Доказательная база: Этот обзор суммирует текущие литературные данные, относящиеся к этиологии, патологии, клинической картине, диагнозу, стадиям, лечению и прогнозу при опухолях молочных желез у кошек.

Опухоли молочных желез являются третьим по частоте типом, поражающим самок кошек, после лимфомы и опухолей кожи, составляя 17% всех опухолей. Опубликованная частота встречаемости составляет 25,4 на 100 000 самок кошек в год(1). Хотя точная статистика недоступна, частота встречаемости опухолей молочных желез  у кошек может глобально варьировать, в зависимости от принятия политики стерилизации. Стерилизация менее часто выполняется в Скандинавии и некоторых других частях Европы, чем в Великобритании, для примера.

Опухоли молочных желез встречаются у более старых самок кошек (средний возраст 10-12 лет) и, обычно, у нестерилизованных). Опухоли молочных желез также встречаются у самцов кошек (средний возраст 12,8 лет) (7), но они наблюдаются редко, составляя 1-5% опухолей молочных желез. Сиамские кошки и другие ориентальные породы могут быть в зоне риска, причем у них опухоли молочных желез встречаются в более молодом возрасте, однако домашние короткошерстные кошки, являющиеся, вероятно, наиболее распостраненной породой кошек, также очень часто поражаются этими опухолями.

Как и у человека и собак, гормональные колебания, ассоциирующиеся с повторными эстральными циклами могут влиять на развитие опухолей молочных желез у кошек. Это поддерживается случай - контрольным исследованием, сообщавшим, что кошки, кастрированные до возраста 1 год имели сниженный риск развития опухолей молочных желез (9) и тем, что нестерилизованные кошки кошки были в 7 раз чаще представлены в популяции кошек с опухолями молочных желез, в сравнении с контрольной группой (10).Однако, у кошек, стерилизованных до возраста 1 год, также развиваются опухоли молочных желез, поэтому, ранняя стерилизация не устраняет риск появления опухолей молочных желез (8) и ранние исследования, сообщающие о более частой встречаемости опухолей молочных желез, могут, возможно, отражать практику стерилизации в то время в большей степени, чем истинно увеличенный риск (11).

 

Другим доказательством, поддерживающим гормональную этиологию, является то, что рецепторы эстрогенов и прогестерона найдены в тканях нормальных молочных желез и доброкачественных опухолей, но часто отсутствуют в злокачественных опухолях и метастазах (12-17). Вдобавок, экзогенное назначение прогестерона для предотвращения беременности или для подавления агрессии, вызывает развитие опухолей (доброкачественных и злокачественных) как самцов (18), так и у самок кошек (19). Может встречаться возможный дозозависимый эффект, с увеличенным риском карциномы молочных желез, если прогестерон дается регулярно, а не периодически (10). Не имеется окончательных доказательств вирусной этиологии опухолей молочных желез у кошек, хотя это предполагалось в ранних сообщениях. Ожирение не имеет значения, в отличие от собак.

Кошки имеют 4 пары молочных желез ( 2 грудных и 2 абдоминальных) и, хотя может быть поражена любая опухоль, некоторые исследования сообщают о предрасположенности каудальных желез к опухолям молочных желез (11,20).Опухоли молочных желез выглядят как единичные подкожные узлы или массы в пределах молочных желез (Изобр 1 и 2), которые могут быть дискретными и мобильными или быть связаны с подлежащими тканями и выглядеть изьязвленными (Изобр 3). Некоторые могут иметь вид кист. У кошек трудно отличить доброкачественные узлы от злокачественных, поэтому, все они должны лечиться как потенциально злокачественные. Множественные опухолевые массы в пределах нескольких долей встречаются часто (обычно односторонние, но иногда двухсторонние) (Изобр 4) и, по данным одного исследования, встречаются у 60% кошек (8). Иногда истинное распостранение этого заболевания не может быть оценено без удаления шерсти. Дренируемые лимфоузлы (паховые или подмышечные) также могут быть видимыми или пальпироваться увеличенными.

 

.

Изобр1 Опухолевая масса в грудной доле молочной железы у 11 летней нестерилизованной домашней короткошерстной кошки

 

 

Изобр 2 Опухолевая масса в грудных долях и подмышечном лимфоузле у восьмилетней нестерилизованной домашней короткошерстной кошки.

 

Изобр 3 Изьязвленная опухолевая масса второй абдоминальной доли у 21 летней стерилизованной домашней короткошерстной кошки

 

Изобр 4. Билатеральные массы в молочной желез до (а) и после (b)удаления волос

При наличии агрессивной воспалительной карциномы с распостраненным лимфатическим вовлечением молочные железы могут быть припухшими, горячими и болезненными (4). Эту клиническую картину может быть трудным отличить от фиброаденомной гиперплазии (фиброэпителиальная гипертрофия, гипертрофия молочной железы кошек), хотя последняя чаще поражает молодых кошек (21).

Дифференциальный диагноз

 

В молочных железах могут встречаться разнообразные неопухолевые гиперплазии и дисплазии и, хотя они намного реже встречаются у кошек, в отличие от собак, все они могут быть ошибочно приняты за опухоли молочных желез. Они включают гиперплазию протоков желез, эктазию протоков (дилятацию), кисты и дольковую гиперплазию, все они могут демонстрировать фокальный фиброз. Распостраненное двустороннее расширение и припухлость молочных желез может также встречаться при фиброаденоматозной гиперплазии, типе лобулярной гиперплазии, которая может появляться после удлиненного метэструса, ложной беременности или беременности или использования экзогенного прогестерона.

Если опухолевая масса пальпируется, то подтверждение, что она является неоплазией требует биопсии тканей или тонкоигольной аспирации для выполнения цитологического исследования. Поскольку большинство опухолей молочных желез у кошек являются злокачественными, тонкоигольная аспирация является более надежной,чем у собак, и полезной для подтверждения диагноза (Изобр 5).

 

Изобр 5. Цитологическое исследование карциномы молочных желез кошек, демонстрирующее массу многоугольных опухолевых эпителиальных клеток с анизоцитозом и анизокариозом, несколько многоядерных клеток и видимые ядрышки, часто несколько в ядре.

 

Большинство опухолей молочных желез у кошек происходят из эпителия желез и все строго являются аденомами или аденокарциномами, хотя последние часто относят к карциномам. Доброкачественные опухоли встречаются нечасто, из них наиболее часто встречается фиброаденома и редко встречаются простая аденома или папиллома протоков. Основным гистологическим типом опухолей молочных желез у кошек является простая аденокарцинома, происходящая из эпителия протоков молочных желез и альвеол (Изобр 6).Комплексные или смешанные опухоли, вовлекающие как протоковые, так и миоэпителиальные клетки редко встречаются у кошек, в сравнении с собаками, хотя они могут быть ассоциированы с более хорошим прогнозом (22,23) . У кошек карциномы могут быть тубулопапиллярными, солидными, решетчатыми или муцинозными, хотя переходноклеточная карцинома и смешанная карциносаркома также встречаются (24).

Изобр 6. Гистологическое исследование простой аденокарциномы молочных желез кошек. Срезы показывают инвазию первичной опухоли в мышцу (а), метастаз в легкие (b) с опухолевыми клетками в кровеносных сосудах и легочной ткани.

 

Воспалительная карцинома молочных желез, которая имеет особенно плохой прогноз, благодаря дополнительному воспалительному компоненту, блокирующему лимфатическую систему и нарушающему дренаж лимфы, вызывающему припухлость и болезненность желез, была выявлена у трех кошек с лежащей в основе высокозлокачественной, папиллярной карциномой молочных желез (25).

Если опухоль молочных желез подозревается или подтверждена, то необходимо провести исследования для выяснения локальной протяженности и степени инвазии в ткани тела до хирургического удаления образования. Поскольку мало образований молочной железы являются доброкачественными, а общий внешний вид не является надежным основанием для дифференциации доброкачественных опухолей от злокачественных, определение стадии болезни должно быть рутинным при наличии масс в молочной железе. Обычно используется система определения стадий WHO(Табл 1) (26)

 

Измерение первичной опухоли является важным, поскольку размер опухоли влияет на прогноз: опухоли <3 см в диаметре ассоциированы с лучшим выживанием, чем опухоли >3 см.

 

 

 

Определение стадии подтвержденной опухоли должно включать пальпацию и аспирацию из лимфоузлов, дренирующих область локализации опухоли, поскольку больше чем четверть кошек имеют региональные метастазы ко времени постановки диагноза (27).Вовлечение множественных подмышечных лимфоузлов обычно выявляется лимфангиографией (58 -75% случаев), но вовлечение одиночного лимфоузла встречается чаще (84-94% кошек) (28). Хотя подмышечные и паховые лимфоузлы поражаются наиболее часто при опухолях молочных желез у кошек (80% кошек), затрудинные лимфоузлы также могут быть вовлечены (30% кошек) (27). Для оценки распостранения опухоли в организме выполняются рентгенография в трех проекциях (преимущественно выполненная под анестезией в фазе вдоха) и ультразвуковое исследование брюшной полости, поскольку наиболее частыми регионами метастазов являются легкие, медиальные подвздошные лимфоузлы и органы брюшной полости (Изобр 7). Легочные метастазы на рентгенограмме легких обычно демонстрируют милиарный тип,но плевральные оболочки также могут быть поражены и в некоторых случаях метастатическое заболевание легких может вызывать плевральный выпот (Изобр 8). Более редко, метастазы могут быть выявлены в костях.

 

Изобр 7. Увеличенный левый медиальный повздошный лимфоузел с окружающим гиперэхогенным жиром, выявленный при ультразвуковом исследовании с целью определения стадии заболевания у одиннадцатилетней абиссинской стерилизованной кошки с карциномами молочной железы в левой каудальной абдоминальной и правой краниальной грудной долях.            

Изобр 8 Левая латеральная (а) и дорсовентральная (b) рентгенограммы грудной полости кошки с Изобр 7. Эти рентгенограммы показали общее увеличение рентгенплотности в пределах грудной полости с выраженным спадением легочных полей ниже дорсальной стенки и сглаживание силуэта сердца и диафрагмы, что характерно для плеврального выпота.

 

Продвинутые методы визуализации (те компьютерная томография [CT]) легких обеспечивают более точную оценку наличия метастазов и должны использоваться в том случае, если рентгенография легких вызывает вопросы.

 

Изобр 9. Рентгенограмма в левой латеральной проекции у 12 летней нестерилизованной домашней короткошерстной кошки с карциномой   второй абдоминальной доли молочной железы. Пара слабо выраженных, плохо определенных мягкотканых уплотнений наложились на силуэт сердца и вызвали подозрение на метастазы в этой проекции (стрелки), но не в правой латеральной проекции. СТ грудной клетки подтвердило наличие гиперослабленных узелков размером 2-3 мм в средней правой доле легкого и (b) и гиперослабленный узелок размером 4,8 мм в каудальной части левой доли легких (стрелка).

 

Поскольку большинство больных животных являются возрастными, необходимо выполнить также общий и биохимический анализы крови и анализ мочи для выявления одновременно протекающих заболеваний. Паранеопластические состояния редко встречаются при опухолях молочных желез, а вирус лейкемии и иммунодефицита кошек не имеют отношения к этиологии заболевания. Однако, если рассматривается дальнейшее лечение, включая химиотерапию, важно оценить статус по вирусным инфекциям, поскольку иммунодепрессия, вызываемая вирусами, может влиять на эффективность лечения.

Основным способом лечения опухолей молочных желез пока остается хирургическое удаление.На обьем операции влияют пути лимфооттока при опухолях молочных желез ( см табл), поскольку опухолевые клетки быстро распостраняются за пределы первичной опухоли и полное удаление опухоли должно включать все возможные пути лимфоотока.

Рекомендации, основанные на изучении путей лимфооттока, включают унилатеральную или билатеральную мастэктомии, вследствие возможного контакта между индивидуальными долями и между правой и левой сторонами. Хотя исследования по рентгенологической визуализации говорят о том, что это не является необходимым в каждом случае, дополнительные прогностические анализы поддерживают использование унилатеральной или билатеральной мастэктомии, поскольку видимый обьем оперативного вмешательства соответствует значительной разнице в локальном рецидивировании/ интервале без болезни (DFI) (33) и времени выживания (34).

 

При билатеральной мастэктомии рекомендуется двухнедельный интервал между операциями, хотя одновременная билатеральная мастэктомия тоже может быть выполнена (Изобр 10). Фиксация опухоли к коже или абдоминальным фасциям является показанием для удаления этих структур блоком (35).

 

Изобр 10. Билатеральная мастэктомия у кошки с карциномой молочной железы.

 

Удаление лимфоузлов     Паховый лимфоузел имеет тесную связь в каудальной долей молочной железы и, поэтому, удаляется вместе с долей, как часть удаляемого блока желез. Подмышечный лимфоузел должен быть удален, если он увеличен или при наличии распостранения опухоли, выявленном при выполнении биопсии или FNA, но не имеется доказательств, что профилактическое удаление удлиняет выживаемость.

 

Одновременная овариогистерэктомия. Не имеется доказательств, что овариогистерэктомия во время мастэктомии имеет какую либо пользу для выживаемости или рецидивирования опухоли (8), или развития новых опухолей или прогрессирования карциномы (10). Она может, однако, снижать необходимость терапии прогестинами, что может быть полезным.

 

Имеются некоторые данные, показывающие, что химиотерапия может быть эффективной в линиях клеток молочной железы nvitro (36⇓–38), и что лечение неоперабельного заболевания invivo доксорубицином и циклофосфамидом может уменьшать размер опухоли в 50% случаев и, возможно, увеличивать выживание (Табл 2) (38-40). Польза использования химиотерапии в качестве дополнения к хирургическому удалению опухолей молочных желез у кошек, однако, пока не ясна (Табл 3).

 

 

DFI- интервал времени без болезни

Доксорубицин1  1 мг/кг внутривенно каждые 3 недели

Доксорубицин 2       dose not given

Циклофосфамид   dose not given

Доксорубицин 3  1 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (в одном случае назначался внутривенно винкристин 0,7 мг/м2 и в 13 случаях задавался циклофосфамид 250 мг/м2 внутривенно 1 неделю после доксорубицина)

 

В большом мультицентричном исследовании 67 кошек, получавших дополнительно доксорубицин, было сообщено о медиане времени выживания в 448 дней (41). Хотя в этом исследовании не было контрольной группы, это время выживания было больше, чем в исторических контролях и было схоже с полученным в другом исследовании 23 кошек без контрольной группы (460 дней) при комбинации дополнительного доксорубицина с COX-2 ингибитором мелоксикамом (42).

 

Более позднее исследование 73 кошек, которое включало контрольную группу 36 кошек, подвергавшихся только хирургическому удалению, сообщало об увеличенном времени выживания и DFI для кошек, получавших постоперативно доксорубуцин и циклофосфамид (1406 против 848 дней [время выживания ] и 676 против 372 дней [DFI]) )34); однако, разница не была статистически значима.

 

Возможно, что с увеличением количества и при большей статистической силе, истинная польза агрессивной химиотерапии может стать очевидной. Альтернативно, различные подходы к антиангиогенной метрономной (низкая доза) химиотерапии могут оказаться эффективными, хотя низкодозная химиотерапия с использованием винкристина, циклофосфамида и метотрексата не предотвращает рецидивы или метастазирование, в одном сообщении (8).

Хотя иммуномодуляторы, такие как бацилла Кальметта- Герена (БЦЖ) (43),Corynebacterium parvum (44), liposome-encapsulated muramyl tripeptid ephosphatidylethanolamine (L-MTP-PE) (45) и пероральный прием левамизола (46) использовались в виде иньекции в опухоль (БЦЖ) или дополнительно к хирургическому удалению опухолей молочных желез у кошек, не было доказано наличия полезного эффекта на время выживания или изменения скорости рецидивирования. Не имеется сообщений по использованию антиэстрогенов у кошек, вероятно, поскольку, большая часть злокачественных опухолей молочных желез кошек не имеет рецепторов эстрогенов и ожидаемая польза, поэтому, вероятно будет минимальной.

Ингибиторы с мелкими молекулами, которые действуют на рецепторы тирозинкиназы ( ингибиторы рецепторов тирозинкиназы или RTKIs) эффективны в лечении некоторых типов опухолей в ветеринарии, особенно тех, которые имеют нарушенную TK активность (47). Imatinib и masitinib хорошо переносятся кошками (48-51), однако, не имеется информации об их эффективности в отношении опухолей молочных желез кошек.

Прогноз плохой для большинства кошек с опухолями молочных желез, смерть обычно вызывается локальным рецидивированием или метастазированием. Среднее время между выявлением опухоли и смертью составляет 10-12 месяцев (20,35); однако, как уже упомянуто, на прогноз при опухолях молочных желез влияют несколько факторов. (Табл 4)

 

 

Прогноз очень сильно связан с размером опухоли при первичном обследовании, при этом опухоли большого обьема (>27 cm3) или диаметра (>3 cm) ассоциированы с более коротким временем выживания (4-12 месяцев) (8,52,53). Степень распостранения опухоли к моменту первичного прием ( напр. метастазы в региональные лимфоузлы) также очень сильно влияет на прогноз (20,33,53). Радикальная мастэктомия вызывает значительно более длительный DFI (33,53) и гистологическая целостность резекции коррелирует с выживанием (27). Возраст кошки также может влиять на прогноз (27,33), хотя более поздние исследования оспаривают это (53).

Существует изобилие литературы по гистологическим маркерам, выявленным патологами (54), некоторые из которых влияют на прогноз. Однако, немногие из них рутинно используются в диагностических лабораториях для того, чтобы предложить полезную информацию клиницистам. Наиболее полезным методом оценки для патологов является гистологическая шкала, которая значительно связана как с общим временем выживания, так и DFI в унивариативном и мультивариативном анализах (55-57). Митотический индекс также коррелирует со временем выживания (58), но, хотя другие пролиферативные маркеры, такие как Ki67,57,59 AgNOR60 и PCNA61могут помочь выявить высокие показатели по гистологнческой шкале, не показано, что они являются независимыми прогностическими маркерами. Схоже с этим, хотя экспрессия гормональных рецепторов (ER и PR) исследовалась для карцином кошек, рецепторный статус не коррелирует с общим выживанием и рутинно не оценивался (14,15).

 

Рецептор эпидермального фактора роста 2( Her2/neu) вариабельно гиперэкспрессируется в карциномах кошек и, в то время как в одном исследовании это ассоциировалось с выживанием (62), более свежее исследование не подтвердило это (63). Высокая COX-2 экспрессия в карциномах молочных желез также связана с плохим прогнозом (64), но эта ассоциация запутывается тем фактом, что она коррелирует с ангиогенным фактором сосудистого фактора эндотелиального роста (VEGF), который сам по себе значительно коррелирует с временем выживания (65). По данным недавних исследований,экспрессия цитоплазматической протеинкиназы, AKT, которая активируется многочисленными рецепторами тирозинкиназы, такими как EGF, или потерей опухолевого супрессорного гена PTEN, значительно ассоциирована с более коротким DFI (66).

 

Клео, 13 летняя нестерилизованная кошка домашней короткошерстной породы поступила на первичный прием с образование в молочной железе размероа 5-3 см в правой каудальной абдоминальной доле. В анамнезе было кратковременное повышение температуры и анорексия до поступления в клинику и кошка имела клинические симптомы одновременно протекающего гипертиреоидизма (пальпируемый зоб), а также учащенный сердечный ритм (250 ударов в минуту).

Клео на приеме врача

 

Общий анализ крови, биохимический анализ и уровень глюкозы были в пределах нормы. Тироксин был также в норме (41 nmol/l

 

 

 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости не выявило каких либо аномалий. Эхокардиография выявила слабо выраженные изменения, характерные для гипертрофической кардиопатии в ранней стадии или для гипертиреоидизма.

Рентгенограммы на вдохе (см справа) выявили мягкотканное затемнение в краниальной доле легкого ( правое легкое на дорсовентральном обзоре) на уровне третьего ребра и костные изменения были отмечены на правой лопатке.

 

CT грудной клетки было выполнено для оценки узла в легком. CT высокого разрешения подтвердило наличие растяжимого, кистозного поражения в области правого легкого (см изобр ниже). Переменчивая лихорадка, вероятно, была связана с периодическим некрозом в пределах этого поражения. Метастатические узлы были обнаружены в дорсальной периферии правой доли легкого (b) и латерального края левой доли легкого (c). Растяжимое литическое поражение с зоной кальцификации наблюдалось в дорсальном крае лопатки и гребне лопатки, что характерно для метастатического распостранения (d и e).

 

Вследствие метастатического поражения легкого и лопатки радикальная хирургическая операция не было выполнена. Клео лечилась мелоксикамом и бупреморфином в течение нескольких недель, но, к сожалению, затем была эутаназирована вследствие боли в костях, потери веса и анорексии.