Кахексия и саркопения у собак и кошек. Часть 2

Краеугольным камнем всех форм кахексии является потеря мышц с функциональными дефицитами. Однако, различные формы кахексии имеют некоторые уникальные особенности, которые будут описаны более детально.

 

 

Сердечная кахексия является формой кахексии, которая известная наиболее давно и лучше исследована. CHF является частым заболеванием у людей, и хотя кардиология в последние годы сделала большие успехи, прогноз остается плохой. Вдобавок к гемодинамическим и нейрогормональным нарушениям при CHF, потеря LBM, типично наблюдающаяся при этом заболевании, имеет разрушительные последствия для пациента.

 

В зависимости от используемого определения, кахексией страдает до половины больных с CHF.[3] В одном исследовании у собак, свыше 50% собак с дилятационной кардиомиопатией (DCM) и CHF имели некоторую степень кахексии .[22] Наличие кардиальной кахексии, даже при использовании относительно нечувствительного способа измерения потери веса, приводит к увеличенному риску смерти у людей[6, 7] Вдобавок. кахексия увеличивает заболеваемость и отрицательно влияет на качество жизни. Таким образом, этот синдром имеет значительную клиническую и экономическую важность. Недавно был опубликован отличный систематический обзор сердечной кахексии[3]

 

Выявляются пагубные эффекты сердечной кахексии и недавние исследования подчеркнули роль веса и состава тела на течение сердечной недостаточности. В то время как ожирение является фактором риска развития сердечных заболеваний у людей, ожирение, на самом деле, может быть ассоциировано с защитным эффектом после появления сердечной недостаточности-это известно как парадокс ожирения [23] Это относительно недавно выявленный феномен, но количество доказательств его наличия  быстро растет. Недавний большой мета - анализ кондиции тела, который включал свыше 28 000 людей с сердечной недостаточностью показал, что ожирение и избыточный вес тела были ассоциированы с более низкой общей смертностью и смертностью от сердечнососудистых причин и что пациенты со сниженным весом стабильно имели более высокий риск смерти[23] Имеется ряд предполагаемых причин парадокса тучности, таких как полезные эффекты препаратов, используемых для лечения сопутствующих заболеваний у людей с ожирением, кардиопротективные эффекты адипокинов- производных жировой ткани, или «более здоровая» популяция людей с ожирением .[23] Однако, польза ожирения при CHF, вероятно, наблюдается вследствие отсутствия   кахексии, в большей степени, чем вследствие наличия ожирения, как такового, учитывая побочные эффекты, ассоциированные с кахексией. Это наблюдается вследствие увеличенного резерва LBM у людей с повышенной массой тела и людей с ожирением [24, 25] , что может обеспечить больший резерв в течение катаболического состояния при CHF.

 

Схожий парадокс ожирения также продемонстрирован как у собак, так и у кошек с CHF.[26, 27] Собаки с CHF, у которых увеличивался вес тела, имели более длительное время выживания, в сравнении с теми, которые теряли вес или имели постоянный вес тела[26]  У кошек с CHF, кошки, которые имели низкий вес тела, имели более короткое время выживания, в сравнении с кошками с умеренным или высоким весом тела.[27]Эти данные подчеркивают важность избегания потери веса (и мышц) у собак и кошек с CHF за счет пристального внимания к медикаментозным и пищевым аспектам ухода за ними.

Сердечная кахексия типично обнаруживается только после развития CHF. Потеря LBM легче всего обнаруживается в области околопозвоночной мускулатуры, ягодичных, лопаточных или височных мышц. Типично околопозвоночная мускулатура в области грудного и поясничного отделов позвоночника является местом, где потеря мускулатуры выявляется на самых ранних стадиях (Изобр 1). У различных собак по- разному проявляется атрофия височной мускулатуры. У некоторых собак височная мускулатура явно атрофируется на ранней стадии CHF, в то время как у других собак умеренная или тяжелая атрофия мышц присутствует до появления существенной атрофии височных мышц. По клиническим наблюдениям автора собаки часто имеют более выраженную атрофию мыщц, в сравнении с кошками со схожей стадией CHF. Собаки с правосторонней CHF имеют более выраженную потерю мыщц, в сравнении с собаками с левосторонней сердечной недостаточностью .[22]

Изобр 1. Собака с кардиальной кахексией, вторичной к дилятационной кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности. Обратите внимание на значительную потерю мышц, окружающих позвоночный столб, ягодичных, височных и мышц в области лопатки.

 

 

У людей злокачественные новообразования являются одними из наиболее частых заболеваний, сопровождающихся кахексией[4] У людей со злокачественными новообразованиями, по оценкам, свыше 50% людей непроизвольно теряют вес, хотя частота встречаемости этого зависит от типа опухоли [28] В одном исследовании собак с злокачественными новообразованиями только 4% имели низкую оценку кондиции тела (BCS ≤ 3/9) ко времени постановки диагноза и 55% имели BCS ≥6/9.[29] Схожие данные были получены в исследовании, проведенном в 2007 году, в котором 5% собак со злокачественными новообразованиями имели BCS < 4/9.[30]  Однако исследование Michelet  al обнаружило, что 69% собак, у которых был известен вес до постановки диагноза, имели некоторую потерю веса loss (31% имели <5% потери веса, 14% теряли  5–10%, и  23% имели потерю веса  >10%).[29] Вдобавок, хотя BCS был низкий только в меньшем числе случаев, 35% собак имели от слабой до тяжелой степени потерю мышц. Исследование у кошек со злокачественными новообразованиями показало потерю мышц у 91% больной кошки [9] Вдобавок, кошки, которые имели кондицию тела ниже оптимальной, имели более короткий период выживания, в сравнении с теми кошками, которые имели BCS ≥ 5.[9] Это подчеркивает важность оценки не только BCS (которая оценивает запасы жира) [31, 32]  но также оценку кондиции мыщц (MCS; см ниже) и изменений веса тела, чтобы выявить кахексию вследствие злокачественного новообразования.

 

 

Распостраненность кахексии у людей с CKD оценивается на уровне 20%.[4]Хотя распостраненность кахексии у собак и кошек с CKD специально не оценивалась, вероятно она кажется относительно высокой и,вероятно, имеет негативные клинические эффекты. Как и при CHF, парадокс ожирения, при котором люди, которые имеют повышенную массу тела или ожирение живут дольше, в сравнении с людьми, имеющими нормальную или сниженную массу тела, также существует у людей с CKD.[33-45] Результаты   недавнего ретроспективного исследования у 100 собак с CKD (стадии    II–IV             по классификации Международного общества по почечным заболеваниям) показали, что собаки, классифицированные как имеющие сниженный вес тела ко времени постановки диагноза, имели значительно более короткий период выживания, в сравнении с собаками, имевшими нормальный или избыточный вес тела [46]  Это наводит на мысль, что парадокс ожирения существует у собак с CKD, как и у людей с CKD и собак и кошек с CHF.

 

 

Сушествует ряд других заболеваний, ассоциированных с кахексией у людей, включая ревматоидный артрит[47, 48]COPD,[49]andAIDS.[50] У собак и кошек с хроническими респираторными заболеваниями клиницисты часто случайно обнаруживают потерю мыщц. Необходимы дальнейшие исследования этих и других заболеваний, наблюдаемых у собак и кошек.

 

Хотя 2/3 пожилых американцев имеют повышенную массу тела или ожирение,[51] старение также ассоциировано с постоянной потерей LBM, независимо от того, имеется ли ожирение или нет. Саркопения схожа с кахексией в том, что она характеризуется потерей мыщц, но она является синдромом, наблюдаемым в период старения в отсутствии заболевания (это является решающим для определения саркопении, поскольку потеря LBM, ассоциированая с заболеванием, считается кахексией) [20, 52] Хотя саркопения ассоциирована со старением, она, на самом деле, начинается в раннем периоде жизни, примерно в возрасте 30 лет и с 20 до 80 лет возраста наблюдается снижение массы тела на 30%[52] При саркопении потеря LBM часто сочетается с увеличением массы жира, поэтому, общий вес может не изменяться (или даже может увеличиваться). таким образом, маскируя саркопению. Саркопения наиболее часто выявляется у людей при помощи компьютерной томографии (CT) средней части бедра. Из данных СТ становится очевидным ,что вес тела и внешние особенности могут не отражать имеющуюся потерю LBM (Изобр 2). Подобно кахексии, саркопения ассоциирована с увеличенной смертностью и также имеет важное влияние на силу (которая отрицательно влияет на хрупкость  и способствует падениям и переломам), иммунную функцию и качество жизни[20, 52]  Механизм саркопении представляется многофакторным и включает отсутствие физической активности, увеличенную продукцию цитокинов, сниженные концентрации гормона роста и тестостерона, изменения мышечных волокон по II типу, инсулинорезистентность и сниженный синтез протеина .[20, 52]

Изобр 2. Выраженная потеря мышечной  массы тела, несмотря на сохранение  диаметра бедра, может быть оценена при помощи компьютерной томографии у молодых и пожилых людей. Изобр А демонстрирует СТ изображение мышц бедра у здорового молодого взрослого человека. Изобр В демонстрирует СТ изображение мыщц бедра у пожилого взрослого человека. Жир показан белым цветом (маленькая циркулярная белая зона в центре каждой ноги является костью), в то время как мыщцы показаны черным цветом.

 

Мало исследований по изучании саркопении проведено у кошек и собак, но доступная информация говорит о том, что собаки и кошки также теряют LBM с возрастом. 4, 5,[53, 54] В одном исследовании по собакам с использованием приближенного (каркассного) анализа сообщалось о более высоком среднем количестве жира тела у пожилых собак, в сравнении с более молодыми собаками, также как связанном с возрастом падении общего количества белка тела.[53] Эти данные поддерживают существование сходной, связанной с возрастом, потери LBM, как и у людей, но недостаточно информации о породах и здоровье собак, что ограничивает использование этих данных. Исследование веса тела и состава тела (при помощи DEXA) у 48 здоровых лабрадоров ретриверов с 8 недель до смерти выявило значительную потерю LBM с возрастом[54]В другом исследовании 40 взрослых лабрадоров ретриверов в возрасте 2-13 лет сравнивались LBM и масса жира среди возрастных групп при помощи DEXA4  и было выявлено негативное линейное отношение между возрастом и LBM..

 

Конечно, хотя DEXA является возможным методом измерения состава тела, он имеет ряд ограничений для измерения LBM и недоступен для клинической практики в большинстве случаев .[16]Меньше информации имеется для кошек, но 1 исследование у кошек сообщало о небольших изменениях в соотношении LBM : жир с возрастом, хотя только кошки <10  лет были включены в исследование 5

Недавнее иследование здоровых молодых (1-5 лет) и пожилых (>8 лет) лабрадоров ретриверов показало,что зона околопозвоночной мускулатуры, измеренная при помощи ультразвукового исследования и СТ была значительно ниже у здоровых пожилых собак, в сравнении со здоровыми молодыми собаками (HutchinsonD, Sutherland-SmithJ, WatsonAL, FreemanLM; неопубликованые данные). Однако воспалительные медиаторы ( С-реактивный белок, альфа - фактор тканевого некроза[TNF]) и инсулиноподобный фактор некроза -1(IGF-1)  значительно не отличались между группами. Таким образом, хотя саркопения может быть идентифицирована у здоровых пожилых собак клинически релевантными методами, различий в патофизиологических механизмах не было найдено и необходимы дополнительные исследования для идентификации как механизмов, так и потенциальных терапевтических целей.

 

 

Последние исследования фундаментальной науки и клинические испытания у людей проливают свет на механизмы и пути развития кахексии и саркопении. Хотя идут поиски одного препарата, который может лечить или предотвращать эти синдромы, становится все более очевидным, что и кахексия и саркопения развиваются вследствие многих механизмов, что делает маловероятным возможность полного излечения одним препаратом. Однако, мультифакторные механизмы также предполагают многочисленные потенциальные цели лечения. Имеются 4 основных аспекта патофизиологии кахексии: увеличенные энергетические потребности, сниженная усвояемость  питательных веществ, сниженное потребление энергии и нарушения метаболизма.

Увеличенные энергетические потребности

 

В зависимости от лежащего в основе заболевания, люди с кахексией могут иметь увеличенные энергетические потребности, которые могут внести вклад в патогенез потери мышечной массы.Для примера, люди с CHF имеют увеличенные энергетические потребности в покое, как результат симпатической активации, увеличенной работы дыхания и тахикардии [55, 56] Однако, многие люди с CHF имеют сниженную активность. Таким образом, может не иметься общего увеличения энергозатрат. В одном исследовании у собак со злокачественными новобразованиями не удалось выявить разницу в энергетической потребности у собак с опухолями и без них .[57] Не проводилось исследований по энергетическим потребностям в покое и общим суточным потребностям в энергии у собак и кошек с естественно встречающейся CHF и вклад этого фактора в потерю мышечной массы при сердечной кахексии остается неясным.

 

 

Снижение усвояемости питательных веществ является другим возможным   механизмом потери мышц при кахексии. При большинстве заболеваний. ассоциированных с кахексией, снижение усвояемости питательных веществ не является значимой проблемой. Однако, у людей с CHF могут присутствовать сниженная перфузия желудочно-кишечного тракта, отек стенок кишечника и увеличение количества коллагена, которые могут способствовать сниженной усвояемости питательных веществ [58, 59] Другой проблемой при наличии этих нарушений желудочно –кишечного тракта при CHF является то, что они могут способствовать прониковению эндотоксинов через слизистую кишечника, что, в свою очередь, может усугубить системное воспаление [3] О роли желудочно-кишечных нарушений или нарушенной усвояемости питательных веществ у животных с естественно встречающейся CHF не сообщается.

 

 

Важной проблемой при сердечной и других формах кахексии является сниженное потребление энергии. Анорексия может быть вторичной к слабости, диспное, или может возникать вследствие токсичности препаратов или нарушений аппетита, которые часто сопровождают у кошек и собак CHF, злокачественные новообразования и  CKD. Абсолютное потребление пищи может снижаться у животных с этими заболеваниями, но также могут меняться пищевые предпочтения, циклический аппетит и другие нарушения, которые негативно влияют на общее потребление пищи. Анорексия, к примеру, присутствует у 34-84% собак и кошек с заболеванием сердца [12, 60, 61]

 

Контроль потребления пищи является комплексной и дублированной системой и хотя гипоталамус является первичным регулятором потребления пищи, жировая ткань, желудочно-кишечный тракт и питательные вещества, сами по себе, также играют важные роли [62, 63] Все эти факторы могут представлять собой важные цели для лечения при кахексии. У здорового организма имеется баланс между факторами, которые стимулируют аппетит (т.е. орексигенные факторы) и теми, которые ингибируют аппетит (т.е. анорексигенные или факторы насыщения);Табл 3) [62, 63]  У человека или животного, потребляющего недостаточное количество энергии, имеется увеличенная выработка орексигенных стимулов и сниженная продукция анорексигенных факторов. Эти изменения приводят к увеличенному потреблению пищи и сниженной продукции анорексигенных факторов.Эти изменения приводят к увеличенному потреблению пищи и устранению потери веса. Однако, при кахексии имеется нарушенный нейронный контроль аппетита. Хотя орексигенные факторы – нейропептид Y, агути-связанный белок (AgRP), и грелин увеличиваются, выработка многих факторов насыщения также увеличивается (напр. адипонектин, серотонин, инсулин, про-опиомеланокортин) или недостаточно снижается (напр. лептин) [63]  Этот дисбаланс факторов и нечувствительность к орексигенным сигналам при кахексии являются прежде всего результатом усиления воспалительного состояния .[63]