Фото из журнала Clinician’s Brief
Journal of Veterinary Internal Medicine
January/February 2014
Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев
Побочные эффекты
Хотя с лечением циклоспорином у собак ассоциированы многие побочные эффекты, большинство их встречается нечасто, за исключением побочных гастроинтестинальных эффектов. В одном плацебо-контролируемом исследовании по анализу безопасности, в котором собакам задавались или плацебо или ультрамикронизированный циклоспорин в средней дозе 5 мг/кг/день (доза, рекомендованная при атопии), наиблее часто наблюдаемыми побочными эффектами в группе с циклоспорином были рвота (31%), диарея (20%), персистирующий наружный отит (7%), инфекции мочевого тракта (4%), анорексия (3%),летаргия (2%), гиперплазия десен (2%), и лимфаденопатия (2%), а наиболее часто наблюдаемые биохимические изменения включали увеличенные сывороточные концентрации креатинина (8%), гиперглобулинемию (6%), гиперфосфатемию (5%), гиперпротеинемию (3%), гиперхолестеремию (3%), гипоальбуминемию (2%), гипокальциемию (2%), и увеличенную концентрацию в крови мочевины (2%), хотя только изменения креатинина, холестерола, кальция и мочевины в крови были статистически значимы, в сравнении с базовыми концентрациями.
В других опубликованных исследованиях наиболее часто упоминаемыми побочными эффектами циклоспорина у собак были гастроинтестинальные эффекты, включая диарею, рвоту и анорексию. Побочные гастроинтестинальные эффекты наблюдаются при разных дозировках, с увеличенной частотой встречаемости при использовании в более высоких дозах. Менее часто сообщаемые дерматологические побочные эффекты включают гирсутизм, линьку, гиперплазию десен, кисты десен у новорожденных собак, кожные папилломы, гиперкератоз подушечек,дерматит, схожий с псориазиформно-лихеноидным, гиперпластические бородавчатые поражения, лимфоплазматоидный дерматит. Клиникопатологические нарушения, наблюдаемые в связи с лечением циклоспорином у собак, которые не сообщались в предыдущих исследованиях по безопасности, включают лимфопению, эозинопению, анемию и лейкоцитоз.Побочные эффекты, частые при применении других иммуносупрессивных препаратов, но не сообщенные для циклоспорина, включают миелосупрессию и нейтропению.
Установлено, что у пациентов, получающих циклоспорин, могут одновременно наблюдаться инфекции, включая бактериальные инфекции респираторного и мочевого трактов, пиелонефриты, пиометра, гнойный перикардит, септический артрит, токсоплазмоз, неоспороз, демодекоз и пиодерма. Одновременно с использованием циклоспорина могут наблюдаться злокачественные опухоли, включая лимфому. Другие потенциальные побочные эффекты, редко упоминаемые в литературе, включают гепатотоксичность, нарушение синтеза белков в печени, ингибицию выпуска инсулина, увеличение инсулиновой резистентности, явный сахарный диабет, хромоту, летаргию, нефропатию, преходящую гипоальбуминемию, анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, тремор, возникновение новообразований и кистозные узлы в перикарде и диафрагме. На сайте центра ветеринарной медицины FDA по изучению сообщений о побочных эффектах препаратов сообщается, что наиболее частыми побочными эффектами, сообщенными у собак, являются рвота (3108 случаев), диарея (1369), анорексия (834), зуд (790) и увеличенный уровень щелочной фосфатазы (429) или аланинаминотрансферазы (311). Гиперплазия десен сообщалась у 260 животных (к маю 2013 г). База данных FDA не дает информацию относительно количества проданных доз, не собирает информацию, верицифирующую отношение причина –эффект между дозой и побочным эффектом.
Меры предосторожности
Безопасность и эффективность циклоспорина не оценивалась у собак <6 месяцев возраста или у собак <4 фунтов веса, поэтому, препарат не должен использоваться или использоваться с осторожностью у таких пациентов. Циклоспорин не предназначен для использования у племенных, беременных или кормящих собак. Повреждение почек является относительно частым побочным эффектом у людей в течение лечения циклоспорином. Нефротоксичность не сообщалась у собак, получающих терапевтические дозы циклоспорина, но экспериментально ассоциирована с очень высокими концентрациями (>3,000 ng/mL) в течение продолжительного периода времени.
Вследствие подавления иммунной системы, ассоциированного с лечением циклоспорином, эффективность вакцинации может быть снижена. Исследования по применению вакцин установили адекватные ответы антител у собак, получающих убитые вакцины от бешенства, несмотря на назначение доз в 4 раза больших ,чем рекомендованные при атопии. Хотя рецензированные опубликованные научные исследования установили эффективность вакцинации у людей, получающих циклоспорин, такие исследования у собак не проводились и определенные рекомендации, поэтому, недоступны. Некоторые авторы не рекомендуют использование модифицированных живых вакцин у собак, получающих лечение циклоспорином во избежание потенциальной реактивации патогена и только убитые вакцины рекомендуются производителями препарата.
Применение при заболеваниях
Атопический дерматит
Атопический дерматит у собак является частой дерматологической патологией с зудом, ассоциированной с IgE антителами, вырабатывающимися на аллергены окружающей среды. В США Atopica разрешена для применения FDA при лечении атопии и, фактически, атопия является единственным состоянием у собак, при котором системное использование циклоспорина одобрено FDA. Многие исследования были направлены на изучение использования циклоспорина в монорежиме для лечения атопии собак. В начальном пилотном исследовании, 14 атопичных собак лечились ультрамикронизированным циклоспорином в дозе 5 мг/кг орально 1 раз в сутки в течение 2 недель и только одна собака не отреагировала на лечение. В последующем большом рандомизированном контролируемом исследовании атопичные собаки лечились плацебо или ультрамикронизированным циклоспорином в дозе 2,5 или 5 мг/кг орально 1 раз в сутки в течение 6 недель и собаки, получавшие более высокие дозы циклоспорина показали наиболее выраженное снижение выраженности кожных поражений и зуда. Схожие результаты были получены в других исследованиях по эффективности применения циклоспорина в лечении атопического дерматита.
Большинство исследований у атопичных собак было выполнено с использованием патентованных форм ультрамикронизированного циклоспорина, Atopica или Neoral. Недавнее исследование, изучавшее ценность дженерика ультрамикронизированного циклоспорина, предназначенного для лечения людей, в целях лечения атопии собак, однако, продемонстрировало, что дженерик также был эффективен в снижении выраженности клинических симптомов. Тринадцать собак с атопией получали дженерик циклоспорина (Equoral) в дозе 5 мг/кг орально 1 раз в сутки и исход сравнивался с исходом у 7 атопичных собак, леченных преднизоном. Обе группы продемонстрировали значительное снижение выраженности клинических симптомов и не было выявлено разницы между группами лечения. Интересно, что ответ на лечение циклоспорином не были связан с концентрациями препарата в крови, вероятно, потому что, как известно, препарат накапливается в коже. В одном исследовании у атопичных собак концентрации циклоспорина в крови были измерены у 97 пациентов, получавших одобренную FDA дозу циклоспорина -5 мг/кг(Atopica) орально 1 раз в сутки. Хотя снижение выраженности кожных поражений было схоже с предыдущими исследованиями, не было найдено значимой корреляции между клиническим улучшением и концентрациями препарата в крови. TDM циклоспорина у собак, лечившихся от атопии, поэтому, типично не рекомендуется первоначально в курсе лечения циклоспорином, но пока может быть полезен для собак, которые не отвечают на стандартное лечение циклоспорином.
Аденит сальных желез
Аденит сальных желез является редким кожным заболеванием у собак, характеризующимся ранней перифолликулярной инфильтрацией воспалительными клетками и последующим воспалением вокруг сальных желез. Циклоспорин исследовался в одном исследовании для выяснения его эффективности в лечении аденита сальных желез. Двенадцать собак с диагностированным аденитом сальных желез лечились ультрамикронизированным циклоспорином в дозе 5 мг/кг орально 1 раз в сутки в течение 12 месяцев, с повторной оценкой, выполнявшейся каждые 4 месяца. Средняя клиническая оценка выраженности заболевания снижалась при каждой повторной оценке, в сравнении с оценкой до лечения и результаты биопсий после лечения показали значительное снижение воспаления, в сравнении с биопсиями до лечения.
Листовидная пузырчатка
Листовидная пузырчатка – относительно частое аутоиммунное заболевание кожи собак, характеризующееся чешуйками, корками, пустулами, алопецией и эрозиями, которые могут оставаться локализованными или становиться генерализованными. В пилотном исследовании, оценивающем циклоспорин в монорежиме для лечения листовидной пузырчатки, 5 больных собак получали ультрамикронизированный циклоспорин в дозе 5 мг/кг орально каждые 24 часа в течение до 3 месяцев. Полная ремиссия листовидной пузырчатки не была достигнута ни у одной собаки и у 4 из 5 собак лечение было отменено вследствие ухудшения клинических симптомов и отсутствия ответа на терапию циклоспорином в монорежиме.
Анальный фурункулез
Анальный фурункулез (или перианальная фистула) у собак является хроническим воспалительным и язвенным заболеванием, вызывающим фокальные или мультифокальные свищи в пределах перианальных, анальных или периректальных тканей.В нескольких исследованиях показана, что лечение циклоспорином орально эффективно при лечении анального фурункулеза. Орально циклоспорин обычно назначается в дозах между 4 и 8 мг/кг 1 раз в сутки или 2 раза в сутки.В начальном рандомизированном контролируемом исследовании циклоспорина для лечения анального фурункулеза 10 собак получали циклоспорин (Sandimmune) в дозе 5 мг/кг орально каждые 12 часов, в то время как другие 10 собак получали плацебо . После 4 недель лечения все собаки, получавшие лечение циклоспорином, показали улучшение состояния, в то время как собаки, получавшие плацебо, не получили улучшения. Все больные собаки затем получали дальнейшее лечение циклоспорином. После 16 недель лечения циклоспорином 85% всех собак, получавших лечение, показали полное исчезновение симптомов, а оставшиеся собаки показали отчетливое улучшение. После того как лечение было прервано у 41% собак наблюдался рецидив заболевания.
Другие исследования показали схожие результаты, при этом большинство собак лечились ультрамикронизированным циклоспорином, демонстрируя как полное исчезновение симптомов заболевания, так и, по меньшей мере, существенное улучшение. Поскольку выраженной корреляции между концентрациями циклоспорина в крови и клинической эффективностью не было выявлено у собак при лечении анального фурункулеза, измерение концентраций циклоспорина в крови не рекомендуется при начальном лечении. Вместо этого, лечение должно титроваться в зависимости от разрешения клинических симптомов, при этом TDM необходимо резервировать для тех пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение.
Циклоспорин также комбинируется с кетоконазалом для достижения контроля анального фурункулеза, при этом значительно снижается стоимость лечения циклоспорином. В одном исследовании комбинировалось ежедневное назначение кетоконазала (5,1 -11 мг/кг с назначением ультрамикронизированного циклоспорина 1 раз в день (2,5-5,5 мг/кг) или 2 раза в день (1,9-3,5 мг/кг) и было установлено исчезновение клинических симптомов у всех собак в течение 9 недель, причем экономия составила 36-71% стоимости лечения циклоспорином в монорежиме. Это исследование ставило целью достижение стабильной концентрации 400–600 ng/mLпри использовании HPLC. Схожее исследование обнаружило ремиссию у 93% собак, лечившихся в течение 16 недель ультрамикронизированным циклоспорином (1мг/кг орально 1 раз каждые 12 часов, начальная доза), и кетоконазолом (10 мг/кг орально каждые 24 часа) с целевой концентрацией 200 ng/mL, измеренной при помощи HPLC.
Третье исследование, оценивавшее примененение различных доз ультрамикронизированного циклоспорина (0,5 ,0,75, 1 и 2 мг/кг орально каждые 12 часов) с кетоконазолом (5,3 -8,9 мг/кг орально каждые 12 часов ) и корректирование доз для достижения стабильных концентраций по меньшей мере 400–600 ng/mL, выявило исчезновение клинических симптомов через 3-10 недель у всех собак.TDM рекомендуется при комбинировании циклоспорина с кетоконазолом для достижения терапевтических концентраций и для выявления потенциально токсичных концентраций препарата. AuburnTDM лаборатория установила изменение периода полураспада циклоспорина от <10 до >150 часов у собак, лечивщихся одновременно кетоконазолом с циклоспорином. С другой стороны, периоды полувыведения <15 часов также документированы у собак, получающих оба препарата, показывая выраженную вариабельность в ответе на эффекты кетоконазола. Использование кетоконазола и циклоспорина является эффективным методом для лечения анального фурункулеза у крупных собак и должно рассматриваться, когда стоимость лечения вызывает вопросы. При использовании этого подхода должен обеспечиваться соответствующий мониторинг гепатотоксичности. Использование циклоспорина в ветеринарной дерматологии недавно обозревалось Kovalik, с акцентом на лечение дерматологических состояний у собак.
Воспалительное заболевание кишечника
Воспалительное заболевание кишечника (IBD) является одной из наиболее частых причин хронического желудочно -кишечного заболевания у собак, с клиническими симптомами, типично включающими рвоту, диарею и потерю веса .Установлено, что циклоспорин эффективен в монорежиме для лечения некоторых собак с IBD.В иссследовании с 14 собаками с диагностированным IBD, которое было рефрактерно к лечению глюкокортикоидами, исследовался ответ на оральное лечение циклоспорином в монорежиме. Все собаки лечились ультрамикронизированным циклоспорином в дозе 5 мг/кг орально 1 раз в сутки в течение 10 недель. В течение периода лечения оценивались клинические симптомы и распостраненность инфильтрации воспалительными клетками в тканях двенадцатиперстной кишки.Улучшение клинических симптомов наблюдалось у 12 из 14 собак и значительное снижение Т-клеточной инфильтрации в биопсийных образцах из двенадцатиперстной кишки было выявлено при сравнении образцов биопсии до и после лечения. Не была установлена корреляция между концентрациями циклоспорина в крови и разрешением клинических симптомов. Стандартный мониторинг концентраций циклоспорина в крови у собак, которые получают лечение от IBD, поэтому, не рекомендуется, за исключением тех пациентов, которые недостаточно отвечают на стандартную терапию.
Myasthenia gravis
Myasthenia gravis является нейромышечным заболеванием, которое характеризуется неэффективной синаптической трансмиссией, вторичной к рецепторной дисфункции на постсинаптических мембранах мышечных клеток. Приобретенная myasthenia gravis является иммунообусловленным процессом, характеризующимся продукцией антител, направленных на никотиновые холинорецепторы, обнаруженные в пределах нейромышечных соединений скелетных мышц. Начальное лечение myasthenia gravis часто заключается в применении антихолинэстеразных препаратов. Если положительный ответ не наблюдается, рассматриваются иммуносупрессивные препараты в качестве дополнительного лечения. В одном из сообщений описывается использование циклоспорина у 2 собак с диагностированной myasthenia gravis, которые первоначально не отвечали на лечение пиридостигмина бромидом и глюкокортикостероидами.Был назначен ультрамикронизированный циклоспорин в дозе 4 мг/кг орально каждые 12 часов у обоих собак и обе продемонстрировали улучшение клинических симптомов после лечения циклоспорино
Менингоэнцефаломиелит неизвестной этиологии
Менингоэнцефаломиелитом неизвестной этиологии называется патология, которая поражает центральную нервную систему собак без установленной причины .Менингоэнцефаломиелиты неизвестной этиологии включают гранулематозный менингоэнцефалит(GME), некротизирующий менингоэнцефалит и некротизирующий лейкоэнцефалит. Лечение этих заболеваний включает агрессивную иммуносупрессию с циклоспорином, единственным препаратом, используемым для этой цели. В начальном исследовании, оценивавшем лечение циклоспорином GME у 3 собак, у всех собак полностью исчезли клинические симптомы.
В качестве монотерапии назначался ультрамикронизированный циклоспорин в начальной дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки после вариабольного периода назначения глюкокортикостероида. В более позднем исследовании, оценивавшем 10 собак с диагностированным менингоэнцефалитом неизвестной этиологии, все собаки лечились циклоспорином в монорежиме или в комбинации со стероидами, кетоконазолом, или одновременно с обоими. Дозы циклоспорина подбирались для поддержания стабильной концентрации на уровне 200–400 ng/mL. Все собаки имели частичный или полный начальный ответ на лечение. У всех собак выраженное снижение воспаления было продемонстрировано серийными исследованиями спинномозговой жидкости.
Трансплантация органов
Циклоспорин традиционно рассматривается краеугольным камнем иммуносупрессивного лечения для предотвращения отторжения органов в трансплантационной медицине собак, хотя трансплантация у собак в настоящем малодоступна . При трансплантации у собак циклоспорин назначался дважды в день, при этом концентрации в крови измерялись и дозы корректировались для достижения целевых концентраций. Лечение циклоспорином затем назначалось реципиентам в течение всей оставшейся жизни.
В одном недавнем исследовании 15 собак подвергались аллогенной трансплантации почек и они получали иммуносупрессивное лечение, состоящее из ультрамикронизированного циклоспорина (Neoral; 10 mg/kg орально каждые 12 часов), азатиоприн (2–3 mg/kg орально каждые 48 часов), и преднизолон (0.5 mg/kg орально каждые 12 часов первоначально, а затем в уменьшающейся дозе)
Дозы циклоспорина корректировались на основании концентраций в крови с целью поддержания целевой концентрации 400–500 ng/mL в течение первых 6 месяцев после операции и затем между 350 и 450 ng/mL позднее. Девять собак умерли в пределах месяца после операции, 3 собаки жили в пределах 6-25 месяцев и 3 собаки были живы на момент публикации и жили при этом от 22 до 28 месяцев после операции. Хотя иммуносупрессивное лечение из трех препаратов предотвращало отторжение органов у некоторых собак, наблюдалась высокая частота инфекций, вызванных действием препаратов, и у авторов сложилось мнение, что собаки были чрезмерно иммуносупрессированы.
Авторы также констатируют, что существует явная необходимость фармакодинамического анализа, что могло бы привести к достижению баланса между развитем отторжения аллотрансплантата и инфекции, как и в человеческой трансплантологии. Другие более старые исследования по изучению лечения циклоспорином в монорежиме или в комбинации с другими препаратами в течение трансплантации органов у собак показали схожие результаты, при этом предотвращение отторжения органов достигалось у некоторых собак, но с высокой частотой встречаемости инфекций в течение лечения.
Другие заболевания, ассоциированные с использованием циклоспорина
Клиницисты рассматривали использование циклоспорина для лечения широкого круга заболеваний, которые потенциально могут отвечать на иммуносупрессивное лечение. Конечно, для большинства заболеваний было опубликовано недостаточное количество случаев, позволяющее обьективно оценивать ответ на лечение циклоспорином. Заболевания, описанные в литературе, при которых используется оральный прием циклоспорина, включают иммунообусловленную анемию, иммунообусловленную тромбоцитопению и иммунообусловленный полиартрит.
.Лечение циклоспорином у собак : обзор литературы Часть 1
Расскажите об этой странице друзьям!
.jpg)
