Отравление изониазидом у собак: 137 случаев (2004–2014)

Vol 251 • No. 6 • September 15, 2017

 

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Цель  Установить минимальную токсическую дозу изониазида у собак, охарактеризовать клинические симптомы и исходы у собак после потребления изониазида и установить, защищает ли от смерти внутривенное введение пиридоксина у собак с отравлением изониазидом

.

Вид  Ретроспективные серии случаев

 

Животные  137 собак с отравлением изониазидом

 

Мероприятия  Была изучена база электронных данных Американского Общества по предотвращению жестокости (ASPCA) и Центра по контролю отравлений животных (APCC) с января 2004 по декабрь 2014 гг для идентификации собак с отравлением изониазидом. Для каждой идентифицированной собаки из истории болезни была выделена информация о поле, породе, возрасте, оцененной дозе потребленного изониазида, клинических симптомах, лечении и исходе. При отсутствии необходимых данных в последующем устанавливалась связь между владельцами или  врачами клиники первичного приема.

 

Результаты  Клинические симптомы отравления изониазидом наблюдались у 134 из 137 (98%) собак и включали судороги (n = 104),симптомы поражения центральной нервной системы без судорог(94), желудочно-кишечные (41), сердечно-сосудистые (19), мочеполовые (4), и респираторные (1) нарушения. Из 87 собак, исход которых был известен, 61 выжили ,18 умерли и 8 были эутаназированы. Вероятность выживания была положительно ассоциирована с весом тела и внутривенным введением пиридоксина и отрицательно ассоциировалась с дозой потребленного изониазида и наличием судорог. Собаки, которые получали пиридоксин внутривенно, в 29 раз чаще выживали, чем собаки, которые не получали внутривенного введения пиридоксина.

 

Заключение и клиническая значимость   Результаты показали, что быстрая диагностика отравления изониазидом и адекватное лечение больных собак пиридоксином и другими поддерживающими мероприятиями были крайне необходимы для достижения успешного исхода.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является часто применяемым антимикобактериальным агентом первой линии, использующимся для лечения туберкулеза у людей и других животных. ^1–4 Хотя туберкулез редко встречается в развитых странах (только 9421 случай туберкулеза был сообщен в США в 2014 г⁵), использование изониазида с его низкой границей безопасности ставит животных – компаньонов в группу риска случайного употребления. У человеческих пациентов и собак, которые случайно употребили изониазид или превысили его дозу, может развиваться острое, угрожающее жизни отравление. ^6–9 Изониазид ингибирует синтез клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis, ингибируя синтез липидов и ДНК.

 

У человеческих пациентов изониазид быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно –кишечном тракте после орального употребления. Он подвергается существенному пресистемному метаболизму в пределах 1-2 часов после употребления. Изониазид плохо связывается с белками (приблизительно 10%) в плазме, имеет малый обьем распределения и легко проникает в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость.^10,11 У  людей  период полувыведения изониазида зависит от способности пациента к ацетилированию; период полувыведения составляет 1-2 часа при быстром ацетилировании и 2-5 часов у людей с медленным ацетилированием. ^10–12

 

 Собаки способны только к медленному ацетилированию, вследствие их вследствие отсутствия у них фермента   N-ацетилтрансфераза ^2.13 Таким образом, у собак период полувыведения изониазида составляет от 2 до 5 часов и отсутствие N-ацетилтрансферазы 2 увеличивает риск изониазид – индуцированного неврологического и гепатического токсикоза. ¹³ У человеческих пациентов приблизительно 50% -70% изониазида экскретируется в неизмененном виде или в виде метаболитов в мочу в течение 24 часов после приема препарата. ^10,11 Как и у собак, так и у людей клинические симптомы отравления изониазидом обычно наблюдаются в течение 30 -60 минут после потребления и характеризуются рецидивирующими  тонико –клоническими припадками после снижения концентрации GABA (ингибиторного нейротрансмиттера) и увеличения концентрации глутаминовой кислоты в центральной нервной системе.^6,14,15

 

Высокие токсические дозы изониазида ассоциированы с состоянием, известным как классическая триада, которая включает судорожные припадки, которые рефрактерны к традиционным методам лечения, молочно –кислому ацидозу и коме. Пациенты с симптомами этой классической триады могут умереть без оперативной постановки диагноза и соответствующего лечения. ^8,9,14,15  Ветеринарная литература содержит сообщения о случайно ¹⁶ и экспериментально вызванных ¹⁵ отравлениях изониазидом у собак. В сообщении ⁶ о 27 собаках со случайным отравлением изониазидом количество потребленного изониазида варьировало от 22 до 270 мг/кг. Клинические симптомы у тех собак развивались в течение от 30 минут до 2 часов после потребления изониазида, с наиболее часто наблюдавшимся симптомом – тонико –клоническими судорогами с последующим ступором^.6 Среди собак, у которых развивались судорожные припадки в этом исследовании ⁶, наименьшая потребленная доза изониазида составляла 37 мг/кг.

 

В экспериментальном исследовании ¹⁶ наименьшая постоянная летальная доза изониазида у собак составляла 75 мг/кг , с началом судорожных припадков и смертью, встречающейся приблизительно через 1-2 часа после потребления изониазида. В другом экспериментальном исследовании ¹⁵ внутривенное введение пиридоксина, как андидота для собак с отравлением изониазида, имело дозозависимый защитный эффект против судорог и смерти; собаки, которым был назначен пиридоксин в дозе,эквивалентной дозе потребленного изониазида (т.е 1:1 соотношение пиридоксина к изониазиду), выжили.  Хотя отравление изониазидом описано у собак после случайного ¹⁶ и экспериментального ^15,16 потребления изониазида, доступно мало информации относительно минимальной токсической дозы этого препарата у собак, или данных   о поле, породе, возрасте, клинических симптомах, лечении и исходе для большого количества собак со случайным отравлением изониазидом.

Использование изониазида для лечения человеческих пациентов представляет риск для случайного потребления препарата собаками. Для собак, которые весят < 10 кг, потребление одной таблетки 300 мг изониазида будет вызывать тяжелые клинические симптомы и потенциально смерть. Большинство собак, которые случайно употребили изониазид, в настоящем исследовании имели клинические симптомы, присущие гипервозбудимости центральной нервной системы, схожие с теми, которые ранее описаны для собак ^6,16 и человеческих пациентов ^7-9 с острым отравлением изониазидом.  Хотя вес тела и количество употребленного изониазида были значительно ассоциированы с выживанием в настоящем исследовании, эти критерии не должны быть использованы как единственный прогностический указатель исхода.

 

В настоящем исследовании развитие судорожных припадков было значимым прогностическим указателем исхода; 36 из 104 (35%) собак, у которых развивались судорожные припадки, умерли или были эутаназированы, в то время как все 28 собак, у которых не развились судорожные припадки, выжили. Более того, собаки, у которых развивались судорожные припадки, и которым было проведено лечение внутривенным введением пиридоксина, в 29 раз чаще выживали, в сравнении с собаками, у которых развивались судорожные припадки и которые не лечились пиридоксином. Эти данные поддерживают результаты других исследований ^15,16, в которых внутривенное введение пиридоксина было эффективным антидотом при отравлении изониазидом у клинически больных собак и крыс.

 

Употребление изониазида приводит к гипервозбудимости центральной нервной системы, вследствие снижения концентраций GABA после ингибиции пиридоксина и   увеличенной элиминации. Изониазид влияет на метаболизм пиридоксина. Он связывается с пиридоксал -5- фосфатом, активной формой пиридоксина, образуя изоникотингидразид, который легко экскретируется в мочу и приводит к уменьшению количества пиридоксина. Производные изониазида также ингибируют пиридоксальфосфокиназу, которая является важным ферментом в метаболизме пиридоксина в пиридоксал -5- фосфат. Пиридоксал -5- фосфат является важным кофактором декарбоксилазы глутаминовой кислоты, которая ответственна за синтез GABA из глутаминовой кислоты.¹⁴ Поэтому, уменьшение количества пиридоксал -5- фосфата из-за увеличенной экскреции или из-за ингибирования его продукции снижает синтез GABA. В целом, токсический механизм изониазида и его производных вызывает снижение концентрации GABA и этим вызывает возбуждение центральной нервной системы, которое может заканчиваться угрожающими жизни судорожными припадками

 

. Вдобавок к вызыванию симптомов поражения центральной нервной системы изониазид и его главные производные также играют роль в возникновении других клинических синдромов, как у собак, так и у людей, таких как снижение метаболизма лактата, слабый самоограничивающийся гепатотоксикоз и рабдомиолиз.^15,17-20 Метаболический ацидоз и гиперлактатемия являются частыми следствиями отравления изониазидом и, как считается, вызываются как судорожной активностью и непрямой ингибицией конверсии лактата в пируват печенью.^14,18 В настоящем исследовании судорожные припадки и смерть были сообщены у собак, которые употребили изониазид в наименьшей дозе 19.8 и   29.4 мг/кг, соответственно.

 

 Учитывая тяжесть клинических симптомов, высокую вероятность судорожных припадков и плохой прогноз, ассоциированный с симптомами типа судорожных припадков, собаки с известным или предполагаемым потреблением изониазида в дозах ≥ 20 мг/кг или те, которые имели существенные клинические симптомы токсикоза, должны быть немедленно подвергнуты лечению антидотом пиридоксином. Для собак с отравлением изониазидом пиридоксин должен быть разведен до 5-10% раствора и назначен внутривенно в течение 30 -60 минут в дозе, эквивалентной количеству потребленного изониазида в соотношении грамм-на –грамм ^{6,8,16,21–23} или, если количество потребленного изониазида неизвестно, начиная с дозы 70 мг/кг.^6,14

 

Пиридоксин имеет широкие границы безопасности, но редкие побочные эффекты, такие как периферическая нейропатия, ассоциированные с избыточным назначением пиридоксина, сообщены у людей, крыс и собак.^25-27 У собак оральное назначение пиридоксина в дозе 200 мг/кг/день в течение 40 дней ассоциировано с атаксией и мышечной слабостью.²⁶ Однако, собаки с острым отравлением изониазидом не требуют длительного лечения пиридоксином и риски пиридоксин-индуцированных побочных эффектов у таких собак обычно рассматриваются как минимальные. В дополнение к лечению пиридоксином собаки с острым отравлением изониазидом должны подвергаться соответствующей деконтаминацией, поддерживающей помощью и мониторингом.

 

Деконтаминация при помощи рвоты должна быть выполнена только в пределах часа после потребления изониазида или у пациентов, у которых употребление изониазида известно или сильно подозревается, но пока не развились клинические симптомы токсикоза. Рвота не должна вызываться у пациентов с клиническими симптомами, вследствие риска аспирации содержимого желудка и возможной индукции судорожной активности. Промывание желудка у анестезированного пациента с защищенными дыхательными путями является другим методом деконтаминации. Оральное назначение активированного угля со слабительными снижает абсорбцию изониазида у людей, крыс и кроликов, если они даются в пределах часа после потребления изониазида ^28,29 и может иметь схожий эффект у собак. Деконтаминация или оральное назначение активированного угля было выполнено только у малого количества собак, оцененных в нашем исследовании, поскольку, большинство собак имели нарушение неврологической функции и риски, ассоциированные с таким лечением, рассматривались как слишком большие.

 

Поддерживающая помощь может включать жидкостную терапию, противорвотные препараты (для предотвращения вторичной аспирационной пневмонии), терморегулирующие меры и уход. Внутривенное введение жидкости важно для собак с клиническими симптомами интоксикации изониазидом, поскольку, они часто имеют гипертермию, дисфункцию центральной нервной системы, которая препятствует оральному введению жидкости и гемодинамически нестабильны на момент постановки диагноза и часто имеют метаболический ацидоз и гипералактатемию.

 

Целью жидкостной терапии является предотвращение дегидратации, лечение гипотензии, улучшение перфузии и потенциально усиление выведения изониазида через мочевую систему. Жидкостная терапия должна индивидуальна у каждого пациента на основании гемодинамических показателей, таких как артериальное давление крови, концентрация молочной кислоты, качество пульса, время наполнения капилляров и частота сокращений сердца. Мониторинг критически больных пациентов с интоксикацией изониазидом должен включать частую оценку артериального давления крови, ЭКГ и другие кардиологические, неврологические и респираторные показатели. Должен быть выполнен анализ газов крови, для того, чтобы оценить кислотно - основной статус пациента, оксигенацию и вентиляторную функцию.

 

У собак краегольным камнем отравления изониазидом являются судорожные припадки, которые рефрактерны к традиционным противосудорожным препаратам. Изониазид –индуцированные судорожные припадки трудно контролировать, поскольку, большинство ветеринарных госпиталей не имеют запасов пиридоксина и больным животным может потребоваться постоянная инфузия пропофола или других анестетиков, чтобы контролировать судорожные припадки до получения пиридоксина. Традиционные антиконвульсанты, такие как диазепам, мидазолам, леветирацетам и фенобарбитал, должны использоваться в сочетании с пиридоксином, поскольку, они синергически улучшают ГАМК функцию в центральной нервной системе.¹⁵ Хотя эти антиконвульсанты легко доступны для ветеринаров, они должны назначаться в сочетании с пиридоксином, поскольку, они не предотвращают или не ослабляют судорожные припадки, вызванные изониазиом, когда назначаются в монорежиме. Пиридоксин является антидотом при отравлении изониазидом и необходим для успешного ведения и лечения тяжело больных пациентов

 

. Результаты одного исследования ¹⁵ показали, что внутривенное назначение диазепама (1 мг/кг) в комбинации с пиридоксином в количестве, равном количеству потребленного изониазида, обеспечивает синергическую защиту против судорожных припадков и смерти, в то время, как назначение пиридоксина в монорежиме предотвращает смерть, но не устраняет судорожные припадки. В этом исследовании ¹⁵ внутривенное введение диазепама в монорежиме было недостаточно для предотвращения или остановки изониазид – индуцированных судорожных припадков во всех оцененных дозах, но обеспечивало некоторую защиту от смерти в дозе 6 мг/кг; однако, эта доза была ассоциирована с тяжелой депрессией центральной нервной системы (напр. респираторная депрессия и кома).

 

Многим собакам, оцененным в этом исследовании, были назначены бензодиазепин с последующим назначением барбитурата (типично фенобарбитал) для контроля судорожных припадков со слабым положительным эффектом. Когда пиридоксин не был легкодоступен, использование пропофола или изофлурана для индуцирования и поддержания анестезии иногда было успешно в редуцировании или устранении изониазид –индуцированных судорожных припадков у некоторых собак.

 

Многие собаки с отравлением изониазидом, оцененные в настоящем исследовании, имели ненормально высокие активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, свидетельствующие о гепатопатии, находки, которые были схожи с находками в других исследованиях по собакам ⁶ и человеческим пациентам ⁸ с отравлением изониазидом. Считается, что изониазид вызывает окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и апоптоз ,что приводит к гепатопатии^{. 19} Гепатотоксичность изониазида у любых видов или индивидуальных особей зависит от активности NAT2 и цитохрома P450 2E1, двух первичных ферментов, ответственных за метаболизацию  этого  лекарственного препарата^.19   У собак изначально отсутствует NAT2, который ответственен за метаболизм изониазида в ацетилизониазид и ацетилирование токсичного ацетилгидразина в нетоксичный диацетилгидразин. Истощение запасов глютатиона,  как считается, связано с развитием окислительного стресса и назначение предшественников глютатиона, таких как N- ацетилцистеин, и других гепатопротекторов, таких как S-аденозилметионин, может быть показано пациентам с тяжелой гепатопатией.

 

У большинства пациентов вызванная изониазидом гепатопатия слабовыражена, исчезает самостоятельно и типично исчезает в течение 6-7 дней после потребления препарата. ¹⁹ Несмотря на это, активность ферментов печени должна быть периодически мониторирована у всех пациентов с отравлением изониазидом до тех пор, пока уровни активности ферментов не придут в норму. Для собак с ненормально увеличенными активностями ферментов печени, оцененных в настоящем исследовании, не было сообщено о клинически значимых последствиях и некоторые собаки получали лечение S-аденозилметионином, клиническая польза которого была неизвестна.

 

Некоторые пациенты с отравлением изониазидом могут получить пользу от гемодиализа. Хотя гемодиализ успешно используется для лечения человеческих пациентов с отравлением изониазидом, ^30,31 по нашим данным использование гемодиализа для лечения ветеринарных пациентов  с отравлением изониазидом не описано. Однако, стандартное использование гемодиализа для лечения пациентов с отравлением изониазидом может не быть необходимым, вследствие короткого периода полураспада препарата и доступности эффективного антидота (пиридоксин).

 

Пациенты с отравлением изониазидом также должны мониториться на наличие рабдомиолиза, состояния, которое хотя и встречается редко, сообщено как у людей, так и у собак с отравлением изониазидом. ^17,19   У шестимесячного ротвейлера развилось острое повреждение почек вследствие рабдомиолиза после длительного периода судорожных припадков, вызванных отравлением изониазидом^.17 Авторы этого сообщения ¹⁷ считают, что выпуск миоглобина после длительной судорожной активности привел к острому некрозу и повреждению почечных канальцев.   Вызванный судорожными припадками рабдомиолиз, хотя и редок, может вызывать острое повреждение почек и должен быть в списке дифференциальных диагнозов у любого пациента, который имеет значительное увеличение активности креатинкиназы и миоглобинурию после длительной судорожной активности.