Фелбамат в качестве пероральной дополнительной терапии у шести собак с предполагаемой идиопатической эпилепсией и генерализованными судорожными припадками, резистентными к медикаментозной терапии

Open Veterinary Journal   Jul-Aug 2022

https://www.ejmanager.com/mnstemps/100/100-1646670753.pdf?t=1698341164

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование: Идиопатическая или генетическая эпилепсия часто наблюдается у  собак; больные собаки часто невосприимчивы к противосудорожной медикаментозной терапии. Фелбамат - это противосудорожный препарат с установленными фармакокинетическими данными и данными о безопасности для собак, но имеется мало опубликованных доказательств эффективности лечения генерализованных судорожных припадков у этого вида.

Цель: Целью этой ретроспективной серии случаев была оценка клинической эффективности и переносимости перорального приема фелбамата у шести собак с предполагаемой эпилепсией,  демонстрирующих генерализованные  судорожные припадки.

Методы: Были проанализированы истории болезни шести собак с предполагаемой идиопатической/генетической эпилепсией, проявляющейся генерализованной судорожной активностью, для лечения которых в качестве дополнительного лечения использовался пероральный фелбамат. Количество припадков  для каждой собаки регистрировалось за 3-месячный период непосредственно перед применением фелбамата. У каждой собаки регистрировали кратковременную (3 месяца) и долгосрочную (6 месяцев и более) частоту приступов после терапии фелбаматом и сравнивали с исходным уровнем.

Результаты: В целом, у собак наблюдалось уменьшение (на 82%) количества судорожных припадков после добавления фелбамата в краткосрочной перспективе, при этом 5/6 собак (83%) были классифицированы как реагирующие  на лечение (снижение количества припадков на 50% или более), а у 3/6 собак (50%) достигнуто полное отсутствие припадков. Среднее значение и медиана длительности наблюдения составили 13 и 11 месяцев, соответственно (диапазон: от 6 до 23 месяцев). Четыре из 6 собак (67%) продолжали реагировать на фелбамат к концу наблюдения, со средним уменьшением частоты приступов на 98%, у 2 из которых приступов не было через 8 и 21 месяц. У двух собак (33%) наблюдалась повышенная судорожная активность в течение длительного периода наблюдения (12 и 23 месяца), и они рассматривались не реагирующими на лечение. У собак, не реагировавших на лечение, среднее количество  приступов  при длительном наблюдении уменьшилось на 33%. Ни одна собака не испытывала каких-либо очевидных побочных эффектов, связанных с приемом фелбамата. Однако у  одной  собаки, не включенной в анализ из-за недостаточного (<3 месяцев) наблюдения после приема фелбамата, был отменен фелбамат из-за подозрения на гепатотоксичность.

Заключение: Наша небольшая серия случаев позволяет предположить, что пероральный прием фелбамата может оказаться перспективным в качестве дополнительного препарата для собак-эпилептиков, испытывающих генерализованные  судорожные припадки, резистентные к медикаментозной терапии. Эти результаты требуют проведения более контролируемого проспективного исследования фелбамата в качестве терапевтического средства при эпилепсии собак.

Введение

Идиопатическая эпилепсия, также называемая генетической эпилепсией, является распространенным неврологическим заболеванием у собак; примерно от 25% до 30% этих пациентов невосприимчивы к стандартной противоэпилептической лекарственной терапии (Мунана, 2013; Волк, 2014; Томас и Дьюи, 2016). Потребность в эффективных противосудорожных препаратах для собак с минимальными побочными эффектами сохраняется, несмотря на добавление нескольких новых терапевтических вариантов в течение последних лет. Некоторые препараты, используемые для контроля припадков у собак, страдающих эпилепсией, вызывают очевидные побочные эффекты (например, седативный эффект, полидипсия/полиурия и полифагия/увеличение веса).

Другие противосудорожные препараты, которые обычно используются в качестве дополнительной терапии, имеют меньшую склонность к побочным эффектам, но могут быть менее эффективны для снижения частоты приступов в качестве препаратов первой линии по сравнению с фенобарбиталом или бромидом (Munana, 2013; Volk, 2014; Packer and Volk, 2015; Thomas and Dewey, 2016). Фелбамат (2-фенил-1,3 пропандиолдикарбамат) является противосудорожным препаратом, одобренным для применения у людей  в США в 1993 году.

Механизмы действия фелбамата, по-видимому, разнообразны: он ингибирует возбуждающий N-метил- Активность рецептора D-аспартата (NMDA) и потенцирует ингибирующую активность рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (Platt, 2014; Леппик, 1995; Леппик и Вольф, 1995; Буржуа, 1997). Фелбамат также оказывает нейропротекторное действие против нейрональной гипоксии на животных моделях (Wasterlain et al., 1992; Chronopoulos et al., 1993; Wallis and Panizzon, 1993). Привлекательной особенностью фелбамата является отсутствие у него седативного действия (Bourgeois, 1997; Zupanc et al., 2010).

Несмотря на его кажущуюся эффективность и отсутствие побочных эффектов, сообщения о фатальной апластической анемии и гепатотоксичности у небольшого процента людей, получавших препарат, появились в течение первого года его выпуска; эти необычные, но серьезные осложнения вызвали предупреждение регулирующих органов относительно применения фелбамата у людей (Леппик, 1995; Леппик и Вольф, 1995; Буржуа, 1997; Таккар и др., 2015).

Хотя фармакокинетика и переносимость фелбамата перорально у нормальных собак хорошо изучены (Adusumalli et al., 1991, 1992; Yang et al., 1992; McGee et al., 1998), литература, касающаяся применения у собак с эпилепсией, ограничена кратким содержанием одной статьи и одной опубликованной серией случаев (Ruehlmann et al., 2001). Дэйрелл Харт и др. (1996), в кратком содержании статьи, 16 собакам с рефрактерными судорожными припадками (причина неуточнена) добавляли фелбамат к терапии фенобарбиталом и бромидом калия; У 12 собак  наблюдалось улучшение контроля судорог, однако авторы не указали тип приступа (очаговый или генерализованный) или степень уменьшения тяжести приступов. В этом отчете у четырех собак развилось заболевание печени после начала приема фелбамата.

В серии наблюдений из шести собак с фокальной судорожной активностью добавление фелбамата снизило частоту приступов у всех собак, и авторы не сообщали о каких-либо серьезных побочных эффектах. У двух собак в этой серии случаев развились обратимые дискразии крови (тромбоцитопения, лейкопения), а у одной собаки развился сухой кератоконъюнктивит (Ruehlmann et al., 2001). Насколько известно авторам, нет опубликованных исследований, касающихся применения фелбамата у собак с идиопатической/генетической эпилепсией, испытывающих генерализованную судорожную активность.

 Один из авторов этого отчета имеет значительный эпизодический опыт применения фелбамата у собак с генерализованными судорогами. Поэтому мы стремились оценить эффективность и переносимость перорального фелбамата в качестве дополнительного препарата у собак с предполагаемой идиопатической/генетической эпилепсией, испытывающих генерализованные судорожные  припадки.

Обсуждение

Результаты нашей ретроспективной серии клинических случаев свидетельствуют о том, что фелбамат может быть эффективным дополнительным препаратом для собак при предполагаемой  идиопатической эпилепсией с генерализованными судорожными припадками, которые плохо контролируются противосудорожными препаратами первого ряда . В дополнение к общему сокращению приступов в краткосрочный период после приема фелбамата,  на лечение ответилм  5/6 собак (83%) (уменьшение приступов >на 50%); у троих из них (50%) приступов не было. Кроме того, у 4/6 собак в этой серии случаев наблюдалось долгосрочное снижение частоты приступов после применения фелбамата. У этих собак не было явных побочных эффектов, связанных с применением фелбамата.

Хотя у одной собаки были признаки умеренного повышения активности печеночных ферментов после начала терапии фелбаматом, мы не смогли установить, были ли эти изменения в анализе крови связаны с фелбаматом или другими противосудорожными препаратами, принимаемыми одновременно. Повышение уровня печеночных ферментов не считалось достаточно серьезным для прекращения терапии фелбаматом. Несмотря на это, одна собака была исключена из исследования из-за подозрения на гепатотоксичность, вызванную фелбаматом. У этой  собаки был отменен фелбамат до окончания 3-месячного периода оценки после начала лечения фелбамата. Показатели печеночных ферментов пациента улучшились вскоре после отмены фелбамата.

Мы не проводили проспективного рандомизированного контролируемого исследования. “Золотым стандартом” проведения клинических испытаний по изучению эффективности противосудорожных препаратов является двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (Charalambous et al., 2014). Существует множество препятствий для соблюдения этого стандарта при исследовании противосудорожных препаратов, включая связанные с этим затраты, трудности с привлечением пациентов (владельцы собак с рефрактерной эпилепсией неохотно соглашаются на период приема плацебо), временные обязательства и этические соображения (Packer et al., 2015). Действительно, данные испытаний лекарств от эпилепсии на людях свидетельствуют о повышенном риске смертности в группе плацебо (Hesdorffer et al., 2011; Ryvlin et al., 2011).

Неконтролируемые, открытые клинические исследования, хотя по своей сути и более ущербные, чем “золотой стандарт”, могут предоставить полезную информацию, которая может помочь клиницистам решить, оправдано ли дальнейшее исследование (т.е. контролируемое проспективное исследование) (Packer et al., 2015;Дьюи и др., 2020). Из-за многочисленных ограничений ретроспективной серии случаев результаты этого исследования должны  рассматриваться  с осторожностью. В дополнение к небольшому числу случаев владельцы  знали о проводимой  терапии и контрольной группы не было.

Кроме того, у двух собак, которые были исключены из этой серии, было недостаточно времени для оценки после приема фелбамата (<3 месяцев) для включения в исследование. Обеим этим собакам вскоре после начала лечения фелбаматом потребовались дополнительные противосудорожные препараты, что исключило их из анализа. Хотя эти две собаки не соответствовали нашим критериям для включения, с практической клинической точки зрения их следует рассматривать как неудачные ответы на лечение. Однако даже с учетом этих двух собак, 50% (4/8) собак, получавших фелбамат в качестве дополнительного препарата, считались бы ответившими в конце периода длительного наблюдения.

Данные, накопленные ретроспективно, с большей вероятностью будут неточными по сравнению с предполагаемыми исследованиями, особенно данные о количестве припадков. В нашей серии случаев у одной собаки не было точного журнала припадков до применения фелбамата и в истории болезни указывалось на пять эпизодов групповых припадков в период до  лечения фелбамататом; владелец вел журнал припадков и выбросил его после того, как у пациента не было припадков уже больше года. Поскольку количество групповых припадков  не было указано в протоколе, мы подсчитали пять в качестве числа припадков до фелбамата. Точность цифр припадков до введения фелбамата вызывает подозрения у этого пациента, но важно отметить, что у  этой собаки были групповые судорожные припадки, и после введения фелбамата припадки прекратились. Несмотря на ограниченность нашего отчета, мы считаем, что наши результаты согласуются с предыдущими сообщениями об эффективности и  переносимости фелбамата при применении в клинических условиях.

Побочные эффекты, связанные с клиническим применением фелбамата у собак, недостаточно хорошо документированы, но включают гепатотоксичность (у четырех собак), обратимые дискразии крови (у двух собак) и, возможно, сухой кератоконъюнктивит (у одной собаки) (Dayrell Hart et al., 1996; Ruehlmann et al., 2001). Ни у одной из собак в нашей серии случаев не наблюдалось явных побочных эффектов, связанных с применением фелбамата. Однако нам пришлось прекратить применение фелбамата одной из четырех собак , исключенных из анализа (из-за наблюдения менее чем 3 месяца после приема фелбамата ) из-за подозрения на гепатотоксичность. Все собаки в кратком содержании статьи, описывающей применение фелбамата, включая  четверо пациентов, у которых развилась гепатотоксичность, также получали фенобарбитал (Dayrell Hart et al., 1996).

Известно, что фелбамат увеличивает концентрацию фенобарбитала у людей при одновременном приеме двух препаратов, и такое же явление, вероятно , наблюдается у собак (Гидал и Зупанк, 1994; Рейденберг идр., 1995; Рульманн и др., 2001; Платт, 2014). Комбинация фенобарбитала и фелбамата может представлять более высокий риск гепатотоксичности по срав нению с другими комбинациями лекарственных средств с фелбаматом. В нашей серии случаев только одна собака одновременно получала фенобарбитал. В серии случаев с участием шести собак с фокальной судорожной активностью , получавших фелбамат, побочные эффекты, отмеченные у трех собак, развились в период от 3 до 13 месяцев после начала лечения фелбаматом (Ruehlmann et al., 2001).

 Диапазон доз фелбамата, применявшихся для собак в нашей серии наблюдений, составлял от 15 до 20 мг/кг массы тела каждые 8-12 часов. Фелбамат подвергается интенсивному метаболизму в печени у собак с периодом полувыведения от 4 до 6 часов (Adusumalli et al., 1991, 1992; Платт, 2014). Несмотря на короткий период полураспада элиминации, что касается фелбамата, то у авторов были редкие  случаи, когда собаки хорошо реагировали на прием препарата через 12 часов. Соответственно, мы часто вводим собакам 12-часовой режим приема фелбамата и при необходимости увеличиваем его до 8-часового.

Хотя литература по теме рекомендаций по дозировке фелбамата для собак скудна, более последовательно рекомендуется 8-часовое дозирование (Ruehlmann et al., 2001; Platt, 2014). Наши результаты согласуются с этим рекомендованным интервалом дозирования, поскольку двум из шести собак режим дозирования был изменен  с 12 до 8 часов, а одна из трех собак, которые оставались на 12-часовом дозировании, считалась не отвечающий. Несмотря на то, что фелбамат был одобрен для клинического применения в 1993 году, он не стал доступен в качестве непатентованного лекарственного средства в Соединенных Штатах до 2011 года (Thakkar et al., 2015).

Основываясь на опыте одного автора фелбамат часто был непомерно дорогим для владельцев собак, страдающих эпилепсией, до появления универсального варианта. Хотя фелбамат и не является новым препаратом, он может представлять собой недавно появившуюся дополнительную терапию для лечения генерализованных судорог у собак.

Таким образом, результаты нашей ретроспективной серии случаев позволяют предположить, что фелбамат может стать эффективным дополнительным препаратом для лечения генерализованных припадков у собак с предполагаемой идиопатической/генетической эпилепсией. Несмотря на ограниченность, наши результаты требуют дальнейшей контролируемой проспективной  оценки фелбамата в качестве противосудорожного препарата для собак.
 

Расскажите об этой странице друзьям!