Имепитоин хорошо переносится у здоровых кошек и кошек с эпилепсией

BMC Veterinary Research     2017

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Эпилепсия кошек является серьезным заболеванием. В настоящее время не имеется лицензированного лечения кошек с эпилепсией и нет хорошо контролируемых клинических исследований по эффективности или безопасности противоэпилептических препаратов у кошек. Целью этого исследования  было  получение данных по переносимости и первых предварительных данных по эффективности имепитоина у здоровых кошек и кошек с эпилепсией.

 

В двух исследованиях по переносимости 30 здоровых кошек получали имепитоин 2 раза в день в дозах 0, 30, 40 или  80 мг/кг веса тела в течение 30 дней.     Не наблюдалось серьезных побочных эффектов у кошек всех этих групп. В группах с лечением ипепитоином рвота наблюдалась у некоторых животных временно  и время от времени, главным образом, во время второй и третьей недель лечения. В небольшом  без контрольной группы, открытом, неконтролируемом клиническом исследовании восемь кошек, страдающих от идиопатической эпилепсии, лечились имепитоином 2 раза в день в дозе 30 мг/кг веса тела в течение 30 дней. У четверых кошек из этой группы (50%)  под влиянием лечения исчезли судорожные припадки, в течение по меньшей мере 8 недель. Побочные эффекты, главным образом, летаргия, сниженный аппетит и рвота, были часто слабыми и преходящими .

 

В целом, имепитоин хорошо переносился здоровыми кошками и кошками с эпилепсией и показал в пилотном исследовании эффективность в лечении эпилепсии кошек.

 

Эпилептические  судорожные припадки являются наиболее частой неврологической патологией в медицине мелких животных[1].   Когда возможно, причина наблюдающихся судорожных припадков выявляется и лечится. Если лежащая в основе причина не может быть идентифицирована или ее невозможно устранить, то лечение включает назначение противоэпилептических препаратов в попытке контролировать частоту судорожных припадков и/или их тяжесть[2]. Соответствующее лечение может быть особенно затруднительным у кошек, поскольку, к настоящему времени не имеется лицензированного  лечения эпилепсии кошек и нет хорошо - контролируемых клинических исследований по эффективности или безопасности противоэпилептических препаратов у кошек [3]. В то время как этиология и диагностика эпилепсии у собак и кошек схожа, лечение противоэпилептическими препаратами у кошек отличается от лечения у собак [3, 4].

 

Препараты группы бензодиазепина действуют через положительную аллостерическую модуляцию  рецепторов гамма –аминобутировой кислоты (GABAA), потенцируя ингибиторные эффекты GABA в стимуляции Cl− потоков, приводя к гиперполяризации нейронов и  ингибиторным влияниям на передачу импульсов [5]. Бензодиазепины, такие как диазепам или клоназепам, рассматриваются как высокоэффективные в лечении многих форм эпилепсии. Однако, эти бензодиазепины действую как полные агонисты рецепторов GABAA, и длительное лечение ассоциировано с потерей эффективности (толерантностью) и развитием физической зависимости как у собак, так и у людей [6, 7].

 

У кошек оральный диазепам имеет более длительный период полураспада (15-20 часов) в сравнении с собаками (3-4 часа) и у кошек не развивается функциональная толерантность к этому препарату, в отличие от других видов, включая крыс, мышей, собак и людей [8, 9]. Вместе с нефатальными побочными эффектами типа седации, полиурии и полидипсии, диазепам связан с потенциально фатальным идиосинкразическим гепатотоксикозом, некрозом печени и печеночной недостаточностью у кошек [10]. Следовательно, диазепам часто не рассматривается как жизненно важный  противосудорожный препарат для поддерживающего лечения у кошек [4, 11]. По этой же причине другие препараты группы бензодиазепина, такие как клоразепам, не рекомендуются [12].

 

Имепитоин является низкоаффинным частичным агонистом, действующим на участок GABAA рецептора, ответственный за выявление бензодиазепина, и был специально разработан для лечения эпилепсии собак [13]. Противоэпилептическая активность и безопасность для собак оценивались у нескольких клинических и лабораторных исследованиях и на этом основании имепитоин был лицензирован в Евросоюзе и других странах для снижения частоты генерализованных судорожных припадков вследствие идиопатической эпилепсии у собак [14]. Имепитоин в настоящее время рассматривается как препарат первой линии лечения у собак с идиопатической эпилепсией [15].

 

Поскольку, кошки реагируют различно на некоторые противоэпилептические препараты, в сравнении с собаками, экстраполяция данных от собак на кошек невозможна. Поскольку, другие лекарственные препараты, действующие  на участок GABAA  рецептора, ответственный за выявление бензодиазепина, выглядят эффективными в лечении кошек с эпилепсией, мы предположили, что имепитоин  поддерживает хорошую противоэпилептическую эффективность бензодиазепинов у кошек, но как частичный низкоаффинный агонист будет демонстрировать переносимость, наблюдаемую у других видов.

В общем, у 4 из 8 кошек  судорожные припадки исчезли к концу исследования, в то время, как 1/8 кошек демонстрировала частичный терапевтический эффект и у 2/8 кошек судорожные припадки продолжались без терапевтического эффекта. Одна кошка была потеряна для последующего наблюдения и, соответственно1/8 кошка рассматривалась как кошка с неопределенной эффективностью лечения.

 

До лечения частота судорожных припадков в течение месяца составляла 57.71 ± 73.77 (mean ±7 SD; медиана 20; разброс  2 to 200), со значительным снижением частоты под влиянием лечения до 19.43 ± 37.15 (median 1.5; range 0 to 100; p = 0.0313). У 4 кошек с исчезновением судорожных припадков в конце  восьминедельного периода наблюдения среднее сообщенное время отсутствия судорожных припадков до того, как они были потеряны для последующего наблюдения,  составляло 16.4 недель  (SD 11.4; разброс 8.0–30.4 недель).

 

Одна кошка имела 3 судорожных припадка в течение первых 4 недель лечения и в дальнейшем не имела судорожных припадков в течение последующих 5 недель. Поскольку, затем  она была потеряна для последующего наблюдения и у ней не было зафиксировано 8 недельное отсутствие судорожных припадков, то она была классифицирована как имеющая частичный эффект лечения.

 

У 2 кошек с продолжающимися судорожными припадками без терапевтического эффекта одна кошка имела постоянную судорожную активность в течение первых 2 недель лечения имепитоином, поэтому,  к имепитоину был добавлен фенобарбитал ((1 mg/kg2 раза в день, сывороточный уровень 34.5 μmol/ml) на третью неделю после включения в исследование. Частота судорожных припадков снижалась в течение последующих недель и с 7 недели после включения в исследование в дальнейшем судорожных припадков не наблюдалось. Отсутствие судорожных припадков сохранялось в течение 4 недель. В последующем информация об этой кошке не была доступна.

 

После начального улучшения в первую неделю другая кошка демонстрировала фокальные судорожные припадки с высокой частотой в течение второй недели лечения имепитоином. В последуюшем владельцы хотели изменить лечение и был добавлен леветирацетам (20 mg/kg3 раза в сутки) в дополнение к имепитоину. Наблюдалось слабое уменьшение частоты судорожных припадков, однако, даже с увеличением дозы леветирацетама (до 30 мг/кг 2 раза в день) достаточный контроль судорожных припадков не был достигнут. На 6 неделю после включения в исследование имепитоин был постепенно заменен на фенобарбитал. После перехода на фенобарбитал и леветирацетам не было доступно информации о дальнейшем курсе лечения.