Инфузии диазепама или пропофола с постоянной скоростью для лечения кластерных судорожных припадков или эпилептического статуса у собак – перевод из Front. Vet. Sci.

Front. Vet. Sci.

November 2022
https://doi.org/10.3389/fvets.2022.1005948

Перевод с англ.: ветеринар -невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Введение: Кластерные судорожные  припадки и эпилептический статус у собак являются тяжелыми неврологическими состояниями, требующими немедленного лечения. Практические рекомендации требуют инфузий  с постоянной скоростью бензодиазепинов или пропофола у пациентов с судорогами, не реагирующих на лечение противоэпилептическими препаратами  первой линии, но на сегодняшний день лишь в нескольких исследованиях изучалось применение инфузии с постоянной скоростью у собак с эпилепсией.

Вид исследования: Ретроспективное клиническое исследование.

Методы: В исследование были включены  собаки, которые получали инфузии с постоянной скоростью диазепама или пропофола для противоэпилептического лечения кластерных судорожных  припадков или эпилептического статуса во время госпитализации в Ветеринарный учебный госпиталь Туринского университета в период с сентября 2016 по декабрь 2019 года. Благоприятный исход определялся как прекращение клинически заметной судорожной активности в течение нескольких минут с момента начала инфузии с постоянной скоростью, отсутствие рецидива приступов в течение 24 ч после прекращения инфузии с постоянной скоростью вплоть до выписки из больницы и клиническое выздоровление.

Неблагоприятный исход был определен как рецидив судорожной активности, несмотря на лечение, или смерть в госпитале из-за повторяющихся судорожных  припадков, катастрофических последствий длительных припадков или отсутствия возврата к приемлемому неврологическому и клиническому исходному состоянию, несмотря на очевидный контроль судорожной активности. Были проведены сравнения между числом пациентов с благоприятным исходом и пациентов с плохим исходом в зависимости от типа инфузии с постоянной скоростью, этиологии приступов, причины проявления (кластерные судорожные  припадки или эпилептический статус), пола, предшествующей терапии противоэпилептическими препаратами и дозы пропофола  при инфузии с постоянной скоростью.

Результаты: В исследование было включено в общей сложности 37 собак, с 50 случаями госпитализации и инфузий с постоянной скоростью, назначенных по поводу кластерных судорожных  припадков  или эпилептического статуса. Инфузии с постоянной скоростью диазепама или пропофола были назначены в 29/50 (58%) и в 21/50 (42%) случаях госпитализации, соответственно. Идиопатическая эпилепсия была диагностирована у 21/37 (57%), (13/21 уровень I и 8/21 уровень II); структурная эпилепсия была диагностирована у 6/37 (16%), из которых у  4/6 подтверждена и у 2/6 подозревалась. Метаболическая или токсическая причина судорожной активности была зарегистрирована у 7/37 (19%). В общей сложности 38/50 (76%) госпитализаций были назначены по поводу кластерных судорожных  припадков и 12/50 (24%) по поводу эпилептического статуса.

В 30/50 (60%) случаях госпитализации пациент хорошо отреагировал на инфузии с постоянной скоростью с прекращением судорожной активности, без рецидива в течение 24 ч после прекращения инфузии с постоянной скоростью до выписки из больницы, тогда как плохой исход был зарегистрирован в 20/50 (40%) случаях (инфузии  диазепама с постоянной скоростью у 12/50 и  инфузии пропофола с постоянной скоростью у 8/50). Было проведено сравнение числа пациентов с благоприятным исходом и пациентов с плохим исходом в зависимости от типа инфузии с постоянной скоростью, этиологии приступов, причины проявления (кластерные судорожные  припадки или эпилептический статус), пола и предшествующей терапии противоэпилептическими препаратами, но статистически значимых различий обнаружено не было.

Выводы: Настоящее исследование является первым, в котором задокументировано применение инфузии с постоянной скоростью диазепама или пропофола  в   большой выборке собак с эпилепсией. Препараты, по-видимому, переносились без серьезных побочных эффектов и помогали контролировать судорожную активность у большинства пациентов, независимо от этиологии припадков. Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния продолжительности инфузии с постоянной скоростью на исход и осложнения.

Введение

Кластерные припадки и эпилептический статус у собак являются тяжелыми неврологическими неотложными состояниями; летальность колеблется от 25,3 до 28,5% (1-3). Хотя такие неотложные медицинские ситуации требуют немедленного лечения, оптимальный терапевтический подход еще предстоит определить (4). Предлагаемые рекомендации по лечению требуют инфузии с постоянной скоростью бензодиазепинов или пропофола у пациентов с судорогами, не реагирующих на бензодиазепины первой линии и неанестезирующие лекарственные  препараты (5, 6). На сегодняшний день в нескольких исследованиях изучалось применение инфузии с постоянной скоростью у собак с эпилепсией (1, 7). В этом ретроспективном исследовании мы хотели описать использование двух типов инфузии с постоянной скоростью у собак с рефрактерной судорожной активностью, поступивших в один ветеринарный обучающий госпиталь.

Протокол лечения

В нашем учреждении рекомендации по оказанию неотложной помощи собакам с кластерными судорожными  припадками или эпилептическим статусом предусматривают введение ректального / внутривенного диазепама (1-2 мг / кг, если у пациента есть  судорожные припадки при поступлении), с последующим внутривенным введением фенобарбитала (4-5 мг/ кг каждые 8 часов) и ректального леветирацетама (40 мг/кг один болюс). Введение диазепама (0,5 мг/кг/ч) или пропофола  (0,1–0,2 мг/кг/мин) начинают при сохранении или быстром повторении судорожной активности, несмотря на экстренное лечение. Выбор между двумя противоэпилептическими препаратами осуществляется сертифицированным неврологом или обучающимся неврологом под наблюдением сертифицированного невролога для каждого отдельного случая. В частности, инфузия  диазепама с постоянной скоростью назначается, когда после первоначального разрешения приступов с помощью протокола экстренного лечения они повторяются в течение короткого периода времени (в течение нескольких часов) или когда, несмотря на первоначальное улучшение судорожной активности, полное разрешение не достигается. Инфузия пропофола  с постоянной скоростью рассматривается тогда, когда, несмотря на протокол экстренного лечения, судорожная активность не изменяется.

Результаты

Выборку исследования составили 56 собак, с 70 случаями госпитализации и инфузий с постоянной скоростью, назначенных по поводу кластерных судорожных   припадков или эпилептического статуса. Из анализа были исключены 19 собак (20 случаев госпитализации): из-за неполной медицинской документации (n = 9), потому что экстренное противоэпилептическое лечение не было стандартизировано (n = 6), и потому что лечение судорожной активности непосредственно не контролировалось сертифицированным неврологом или ординатором-неврологом (n = 5). Окончательная выборка состояла из 37 собак (50 случаев госпитализации): 24/37 (65%) были самцами (23 интактных, 1 кастрированный) и 13/37 (35%) были самками (8 интактных, 5 кастрированных). Средний вес составил 23 кг (IQR 16-28,8). Большинство собак были смешанной породы (11/37) или бордер-колли (6/37), немецкая овчарка (3/37) и по 2 собаки пород  французский бульдог, английский  бульдог и американский стаффордширский терьер.

Идиопатическая эпилепсия была диагностирована у 21/37 (57%), (13/21 уровень I и 8/21 уровень II); структурная эпилепсия была диагностирована у 6/37 (16%), из которых у  4/6 подтверждена и у 2/6 подозревалась. Метаболическая или токсическая причина судорожной активности была зарегистрирована у 7/37 (19%): подозрение на интоксикацию у 3/7, гипогликемия у 2/7, печеночная энцефалопатия у 1/7, электролитные нарушения у 1/7. Причина судорог не могла быть установлена из-за отсутствия диагностического исследования у 3/37 (8%).

В общей сложности 38/50 (76%) госпитализаций были проведены по поводу кластерных судорожных  припадков и 12/50 (24%) по поводу эпилептического статуса. Все эпизоды были представлены генерализованными двигательными  судорожными припадками. Количество судорожных припадков до госпитализации по поводу кластерных  судорожных  припадков было доступно в 21/38 (55%) случаях; медиана числа эпизодов составила 6 (IQR 4,5–10). Продолжительность эпилептического  статуса до госпитализации была доступна только для 4/12 (33%) пациентов, диапазон продолжительности составлял от 10 до 150 минут.

Предыдущие приступы в анамнезе были зарегистрированы в 41/50 (82%) случаях, 37/41 из которых (90%) получали лечение противоэпилептическими препаратами на момент поступления в клинику: 18/37 (49%) получали 1 противоэпилептический препарат [фенобарбитал (PB)]; 13/37 (35%) получали 2 противоэпилептических препарата [10/13 PB и леветирацетам, 3/13 PB и бромистый калий (KBr)]; 3/37 (8%) получали 3 противоэпилептических препарата (2/3 PB, леветирацетам,, имепитоин, 1/3 PB, леветирацетам,  и KBr), а 1/37 (3%) получали 4 противоэпилептических препарата (PB, леветирацетам,, KBr, габапентин). У 2/37 пациентов (5%) не было зарегистрировано длительного приема  противоэпилептических препаратов.

Лечение диазепамом или пропофолом проводилось в 29/50 (58%) и в 21/50 (42%) случаях госпитализации, соответственно. Средняя продолжительность инфузии с постоянной скоростью диазепамом или пропофолом составила 24 ч (диапазон: 12-28 ч для диазепама и 12-33 ч для пропофола). Всем пациентам добавка кислорода обеспечивалась с помощью назальной канюли, и периодическое обследование обеспечивало адекватное насыщение крови кислородом, но ни у одного из этих пациентов искусственная вентиляция легких во время инфузии с постоянной скоростью не требовалась.

В 30/50 (60%) случаях госпитализации пациент хорошо отреагировал на инфузии с постоянной скоростью с прекращением судорожной активности, без рецидива в течение 24 ч после прекращения инфузии с постоянной скоростью до выписки из больницы, тогда как плохой исход был зарегистрирован в 20/50 (40%) случаях (инфузии диазепама с постоянной скоростью в 12/50 и инфузии  пропофола с постоянной скоростью в 8/50). Спонтанная смерть после внезапной остановки сердца во время проведения инфузии с постоянной скоростью была зарегистрирована у 3/20 (15%) собак, в то время как 10/20 (50%) были подвергнуты гуманной эвтаназии.

Эвтаназия была проведена у 7/10 пациентов из-за рецидива  судорожных припадков, несмотря на лечение, и у 3/10 пациентов из-за катастрофических клинических последствий судорожной активности у 3/10. В частности, у одной собаки развилась пневмония ad ingestis, в то время как у 2 других проявились нарушения сердечного ритма, острая почечная недостаточность, рабдомиолиз и геморрагическая диарея. У этих пациентов результаты дополнительных анализов, таких как анализ газов и электролитов крови, гематологические исследования и быстрое ультразвуковое исследование грудной клетки и брюшной полости, наряду с рентгенограммами грудной клетки, подтвердили решение об эвтаназии.

Дополнительные  препараты для контроля судорожной активности вводились в 7/20 (35%): 5/7 (51%) пациенты, получавшие инфузии диазепама с постоянной скоростью, были переведены на инфузии пропофола с постоянной скоростью. У 2/7 (29%) пациентов, получавших инфузии  пропофола с постоянной скоростью, была предпринята первая попытка прекращения инфузии, затем инфузия с постоянной скоростью была возобновлена из-за рецидива судорожной активности в течение 24 ч после прекращения инфузии.

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое ретроспективное исследование, в котором описана довольно большая выборка собак, получавших инфузии с постоянной скоростью диазепама и пропофола из-за отсутствия реакции на стандартное экстренное лечение CS или эпилептический статус. Реакция на лечение, в целом, была хорошей, с полным подавлением судорожной активности в течение 24 ч после прекращения инфузии с постоянной скоростью вплоть до выписки из больницы.

Сообщалось о более высоком проценте успешного исхода в случае инфузии с постоянной скоростью диазепама, по сравнению с пропофолом. Правдоподобным объяснением является доказанный синергизм в противосудорожном эффекте между леветирацетамом и диазепамом (9, 10), поскольку все пациенты получали одно введение леветирацетама в рамках стандартизированного базового противоэпилептического протокола. Напротив, можно утверждать, что, поскольку в настоящем исследовании отсутствует рандомизация, инфузии  пропофола с постоянной скоростью назначалась в более тяжелых клинических случаях с худшим прогнозом. Поэтому следует проявлять осторожность при составлении выводов об эффективности инфузии диазепама с постоянной скоростью по сравнению с пропофолом. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения различий между двумя типами противоэпилептических препаратов.

Хотя консенсус в отношении лечения кластерных судорожных  припадков и эпилептического статуса отсутствует, общие рекомендации предполагают назначение инфузии с постоянной скоростью с бензодиазепинами или пропофолом, если терапия первой линии бензодиазепинами в/в болюсами в сочетании с началом поддерживающей терапии противоэпилептическими препаратами, такими как фенобарбитал и леветирацетам, не дает результатов (4, 6, 11, 12

Применение пропофола для лечения рефрактерного эпилептического статуса широко описано в медицине человека (18), в то время как ни в каких ветеринарных исследованиях этот тип лечения не изучался. Штеффен и Грасмюк сообщили об использовании болюсов пропофола в переменной дозировке от 2 до 8 мг/кг в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами для контроля рефрактерных судорог различного происхождения (кроме метаболически-токсических) у собак и кошек, однако инфузии с постоянной скоростью не применялись (19). Позже сообщалось, что введение пропофола в различных дозировках и продолжительности было частью плана лечения судорог после перевязки портосистемного шунта у небольшой популяции собак и кошек (13-15). На сегодняшний день ни в одном исследовании не участвовала большая популяция пациентов с эпилепсией различной этиологии. В нашем исследовании малочисленность собак с судорожной активностью метаболически-токсического происхождения исключает сравнение и заключение относительно применения инфузии пропофола с постоянной скоростью у такого рода пациентов.

Дозы диазепама и пропофола переносились хорошо; единственными побочными эффектами были седативный эффект и атаксия. Как сообщалось в предыдущем исследовании, эти побочные эффекты нельзя отделить от последствий судорожной активности или сопутствующего приема других противоэпилептических препаратов (7).

В ветеринарной медицине не существует стандартизированной продолжительности инфузии с постоянной скоростью при эпилепсии. Единственные указания, которые можно найти в литературе, касаются инфузии с постоянной скоростью бензодиазепина: дозу следует снижать на 50% каждые 6 ч, по крайней мере, в течение двух сокращений перед отменой, в то время как продолжительность инфузии пропофола с постоянной скоростью должна составлять не менее 6 ч (6, 12). Средняя продолжительность инфузии диазепама с постоянной скоростью в настоящем исследовании аналогична той, о которой сообщили Bray и коллеги для инфузии мидазолама с постоянной скоростью и Bateman и коллег для инфузии  диазепамама  с постоянной скоростью (1, 7), в то время как для инфузии пропофола с постоянной скоростью сообщалось о большей продолжительности до 138 часов (13-15).

В медицине человека рекомендации по управлению рефрактерной судорожной активностью рекомендуют индукцию терапевтической комы на 24-48 ч (20-22). Однако споры ведутся вокруг того, может ли индукция терапевтической комы сама по себе и ее продолжительность быть связана с повышенной смертностью, плохим функциональным исходом, повышенным риском осложнений и длительной госпитализацией (23-29). В своем недавнем исследовании Малхофер и коллеги сообщили, что более короткая, но более глубокая терапевтическая кома может быть более эффективной и безопасной, чем текущая рекомендация продолжительностью 24-48 часов (28). В нашем исследовании продолжительность инфузии с постоянной скоростью была довольно одинаковой как для диазепама, так и для пропофола, поэтому невозможно строить предположения о возможном влиянии продолжительности инфузии с постоянной скоростью на исход и осложнения. В настоящее время проводятся проспективные исследования для оценки этого аспекта.

Наши результаты не показывают никакой связи между клинической картиной (кластерные судорожные  припадки в сравнении с эпилептическим статусом) и исходом лечения. Хотя эпилептический статус традиционно определяется как худшее клиническое неврологическое состояние по сравнению с кластерными судорожными припадками, на сегодняшний день только в одном исследовании оценивались потенциальные факторы риска смертности у собак с кластерными судорожными припадками или эпилептическим статусом, в которых клиническая картина была переменной, представляющей интерес. Исследование не выявило никакой связи между эпилептическим статусом и смертностью как таковой (30). Наши данные, похоже, подтверждают этот вывод.

В настоящем исследовании у большого процента собак был поставлен диагноз идиопатической эпилепсии. Этот вывод контрастирует с другими исследованиями, в которых сообщалось о метаболически-токсическом заболевании как основной причине эпилептического статуса в условиях неотложной помощи (3, 37). Однако другие литературные источники, по–видимому, оспаривают эту информацию, сообщая, что у 40,3-59% собак, страдающих идиопатической эпилепсией, наблюдаются эпизоды эпилептического  статуса (2, 38). Кроме того, следует отметить, что в нашем ретроспективном исследовании рассматривались как кластерные судорожные припадки, так и эпилептический статус. Из предыдущих исследований хорошо известно, что некоторые породы собак, включая немецкую овчарку и бордер-колли, предрасположены к развитию кластерных судорожных  припадков в случае идиопатической эпилепсии (39). Эти две породы были наиболее представлены в нашей популяции после смешанных пород собак (некоторые особи которых также потенциально могли быть генетически связаны с немецкими овчарками или бордер-колли). Таким образом, этот аспект может также соответствовать объяснению высокого процента собак с идиопатической эпилепсией, имеющих кдастерные судорожные припадки.

Структурная этиология судорог ассоциирована с худшим прогнозом (3, 40, 41). Мы не отметили никакой связи между структурной эпилепсией и плохим исходом у собак, которым применяли инфузии с постоянной скоростью. Число пациентов со структурной эпилепсией было очень небольшим в обеих группах, что может быть причиной отсутствия статистически значимой разницы.

Продолжительность судорожной активности до лечения в случае эпилептического статуса была доступна только для небольшого процента пациентов, что исключало возможность оценить влияние этого параметра на исход и саму стратегию лечения. На самом деле хорошо известно, как во время пролонгированной судорожной активности синаптические рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) а подвергаются прогрессирующей неадаптивной интернализации, что приводит к потере эффективности бензодиазепинов (31). В то же время глутаматергическое возбуждение усиливается из-за усиления регуляции рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) (32). Основываясь на этих теориях, были проведены экспериментальные исследования на крысах, чтобы оценить преимущества раннего подхода политерапии, сочетающего агонист ГАМК-рецепторов (диазепам или мидазолам) и антагонист NMDA-рецепторов (кетамин) в лечении  эпилептического статуса с хорошими результатами (33-35).

Было опубликовано только одно последовательное ретроспективное исследование по использованию кетамина у собак, страдающих эпилептическим статусом, рефрактерным эпилептическим статусом и кластерными судорожными припадками. В тех 15 сообщенных случаях кетамин вводился в дозе 5 мг/кг внутривенно болюсами и был эффективен в 100% случаев рефрактерного эпилептического статуса, что подтверждает результаты, полученные в экспериментальных условиях (36). В настоящем исследовании протокол лечения не включал антагонист NMDA-рецепторов, поэтому возможно, но не подтверждено, что некоторые случаи плохого исхода могут быть связаны со снижением эффективности бензодиазепинов в случае длительной судорожной активности, сверхэкспрессии NMDA-рецепторов или того и другого.

В настоящем исследовании был проведен дальнейший статистический анализ, чтобы проверить влияние предыдущей терапии противоэпилептическими препаратами на исход в нашей популяции. На самом деле хорошо известно, что фенобарбитал является мощным индуктором цитохрома Р450, ферменты которого вызывают снижение действия нескольких лекарств, включая сам фенобарбитал (42). Согласно результатам исследования, предыдущее введение фенобарбитала, по-видимому, не оказало никакого влияния на исход в нашей популяции собак. Этот анализ в некотором роде подтверждает результаты предыдущего исследования, оценивающего факторы риска смертности у собак, пораженных кластерными судорожными припадками и эпилептическим статусом. Согласно этому ретроспективному исследованию, у пациентов с эпилепсией, не получавших никаких противоэпилептических препаратов на момент поступления в клинику, вероятность неблагоприятного исхода была в 16 раз выше (30).

Расскажите об этой странице друзьям!