Карбамазепин (финлепсин) у собак

Глава из книги Seizures in Dogs and Cats

Sean Sanders, DVM, PhD  2015г

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Карбамазепин - это более старый противосудорожный препарат, который обычно использовался у людей для лечения как фокальных, так и генерализованных тонико–клонических  судорожных припадков, но он может усиливать абсансные, миоклонические и атонические судорожные припадки (Engel, 2013). Карбамазепин был разрешен к применению в США в 1974 году и продается под торговой маркой Тегретол®. Он также выпускается в форме дженериков.

В дополнение к лечению эпилептических судорожных припадков, карбамазепин может быть полезен при лечении поведенческих расстройств и нейрогенных болей у собак и кошек. Было давно установлено, что из-за его фармакокинетики у собак он не может быть полезным противосудорожным препаратом (Фрей и Лешер, 1980; Фрей и др., 1984). В настоящее время он используется для лечения агрессии у собак (Хауг, 2008). Новое поколение и структурный аналог карбамазепина, окскарбазепин, обладает сходными фармакокинетическими свойствами у собак, что делает его также бесполезным  для лечения эпилептических судорожных  припадков (Schicht et al., 1996). По некоторым неофициальным данным, он эффективен, и автор использовал его для успешного лечения одной собаки с приступообразным  расстройством, проявляющимся сильной болью (формально - семейный ректальный болевой синдром), сходным с описанным заболеванием у людей (Fertleman et al., 2007).

Механизм действия

Карбамазепин, как и многие противосудорожные препараты, обладает значительной противосудорожной активностью в экспериментальных моделях эпилептических припадков на кошках. Его основные эффекты аналогичны эффектам фенитоина, заключающимся в снижении продолжительного повторяющегося возбуждения потенциалов действия, тем самым стабилизируя нейрональные мембраны за счет воздействия на зависимые  от напряжения натриевые каналы (McLean и Macdonald, 1986). Было выдвинуто предположение о множестве других механизмов действия, в частности о том, что карбамазепин, действует как антагонист аденозиновых рецепторов. Считается, что аденозин участвует в подавлении распространения эпилептической активности по головному мозгу и играет важную роль в прекращении судорог (Skerritt et al., 1983a, 1983b). Возможны и другие эффекты карбамазепина или его метаболитов на нейромедиаторы, включая модуляцию гамма -аминомасляной кислоты, и продолжающиеся исследования, вероятно, позволят выявить больше механизмов этого воздействия. В экспериментах на животных при моделировании эпилепсии основной метаболит карбамазепина, карбамазепин-10,11-эпоксид, обладает сходной противосудорожной активностью (Frey and Löscher, 1985).

Фармакокинетика

Карбамазепин хорошо всасывается у собак после приема внутрь, хотя биодоступность раствора для приема внутрь выше, чем у таблеток. Максимальная концентрация карбамазепина в плазме крови достигается в течение 1 ч, а его эпоксидный метаболит достигает максимальной концентрации примерно через 4 ч после приема внутрь. Эпоксидная форма карбамазепина присутствует в плазме в повышенных концентрациях даже после того, как  концентрация исходной формы препарата упала ниже 1 мкг/мл. Карбамазепин в меньшей степени связывается с белками у собак, чем у человека. Его связывание с белками составляет ~71%, а эпоксидная форма связывается примерно на ~40%, что также ниже у собак, чем у людей.

Начальный период полувыведения карбамазепина, по расчетам, составлял приблизительно 1,2-1,6 ч; однако при повторном приеме происходит заметная индукция, что приводит к заметному снижению периода полувыведения до 0,63–0,73 ч, что делает эту форму препарата не очень полезной для контроля эпилептических припадков у собак (Фрей и Лешер, 1985).

 При приеме препарата с замедленным высвобождением у собак не было обнаружено существенной пользы от применения препарата в виде замедленной абсорбции или метаболизма; однако экспериментальный препарат показал значительную задержку всасывания и повышенную биодоступность по сравнению с коммерчески доступным препаратом с замедленным высвобождением (Barakat et al., 2008). Это говорит о том, что дальнейшее изучение состава препарата может обеспечить более длительный эффект препарата у собак.

 Возможным объяснением отсутствия эффекта карбамазепина может быть снижение способности концентрироваться в центральной нервной системе. Одним из предполагаемых механизмов этого и, в целом, фармакорезистентности многих животных и людей, страдающих эпилепсией, является выведение веществ из центральной нервной системы опосредованным переносчиком р-гликопротеина, хотя было показано, что карбамазепин не является субстратом этого механизма (Балтес и др., 2007; Уэст и Мили, 2007).

Токсичность, побочные эффекты и взаимодействия

В связи с общим мнением об отсутствии терапевтической пользы, имеется мало данных о потенциальной токсичности и побочных эффектах карбамазепина у собак и кошек. Основными побочными эффектами, о которых сообщалось в экспериментальных исследованиях препарата, являются кратковременный седативный эффект. У людей, по сообщениям побочные эффекты включают головокружение, седативный эффект, тошноту и рвоту. Другие возможные побочные эффекты у людей включают нарушения со стороны сердца, печени, кожи и кроветворной системы (Пламб, 2011).

Карбамазепин может иметь значительные лекарственные взаимодействия, поэтому при рассмотрении вопроса о его применении следует выяснить информацию в   ветеринарном справочнике (например, Plumb, 2011). Чаще всего этот препарат используется для коррекции поведения.

Показания к применению

Хотя карбамазепин является важным препаратом первой линии для лечения фокальных судорожных припадков, которые не приводят к вторичной генерализации у людей, он не применяется у собак и кошек для лечения эпилептических припадков  из-за неспособности препарата поддерживать адеквантные терапевтические концентрации в сыворотке крови у собак (Frey and Löscher, 1985). Он используется в тестах на поведение собак с психотропной агрессией (Haug, 2008). Карбамазепин продемонстрировал противоэпилептический эффект на экспериментальных моделях пенициллиновой фокальной эпилепсии у кошек. В этих исследованиях кошкам вводили внутрибрюшинную инъекцию в дозе 40 мг/кг.  Пиковые концентрации в сыворотке крови и головном мозге определялись в течение 30 минут после инъекции. Электроэнцефалографические записи активности волн после инъекции карбамазепина показали значительное снижение частоты  волн (Monaco et al., 1982).  Долгосрочные исследования, касающиеся дозировки, способа применения или эффективности у кошек не проводились.

Доза

Доза 30 мг/кг каждые 8 ч у собак не поддерживала концентрацию в сыворотке крови из-за значительной индукции печеночных ферментов. Жидкий препарат усваивался собаками гораздо лучше , чем таблетки (Frey and Löscher, 1985). Рекомендуемая доза для лечения поведенческих нарушений составляет 4-8 мг/кг каждые 6 ч или 29 мг/кг каждые 12 ч. (Haug,2008). Карбамазепин также используется для лечения пароксизмального острого болевого расстройства у людей. Это состояние, вызываемое натриевой каналопатией, приводит к кратковременным эпизодам сильной ректальной боли, возникающей во время акта дефекации, обычно начинающейся в младенчестве. Автор лечил одного пациента с клиническими признаками, сходными с описанными у людей, с некоторой пользой, применяя карбамазепин в дозе 30 мг/кг каждые 8 ч. Никаких явных побочных эффектов у пациента отмечено не было. Препарат очень эффективен при лечении этого расстройства у людей (Fertleman et al., 2007).

Мониторинг

В случае применения препарата пациент должен находиться под наблюдением на предмет безопасности и клинической эффективности. В связи с возможностью интенсивного метаболизма в печени рекомендуется регулярное проведение общего анализа крови и биохимических анализов, включая функциональные тесты печени ( определение желчных кислот натощак и после приема пищи).

Расскажите об этой странице друзьям!