Потенциальный ранний клинический фенотип некротизирующего менингоэнцефалита у генетически подверженных риску мопсов

Journal of Veterinary Internal Medicine

May 2022

Перевод с англ.: ветеринар невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование  Некротический менингоэнцефалит у мопсов - это смертельное нейровоспалительное заболевание, связанное с быстрым прогрессированием и плохим ответом на традиционную иммуносупрессивную терапию. Диагноз обычно ставится после появления серьезных неврологических отклонений.

Гипотеза/Цель   У мопсов с генетическим риском развития некротического менингоэнцефалита могут проявляться неврологические отклонения до развития патогномоничных клинических симптомов некротического менингоэнцефалита.

Животные   Тридцать шесть мопсов в возрасте до 4 лет с бессимптомным течением некротического менингоэнцефалита.

Методы  Проспективное наблюдательное когортное исследование с  полногеномным генотипированием зародышевой линии. Неврологические обследования проводились с интервалом в 4 недели, чтобы документировать воспроизводимые результаты заболевания центральной нервной системы. Магнитно-резонансная томография, анализ спинномозговой жидкости и тестирование на инфекционные заболевания были проведены всем мопсам с воспроизводимыми отклонениями, выявленными при неврологическом обследовании.

Результаты  Общая частота аллелей риска в этой когорте составила 40%; 5 (14%) собак имели высокий риск, 19 (53%) собак имели средний риск и 12 (33%) собак имели низкий генетический риск развития некротического менингоэнцефалита. Воспроизводимые аномалии, выявленные при неврологическом обследовании, были выявлены у 8/24 (33%) собак с генетическим риском и 0/12 (0%) собак с низким риском. Клинические отклонения включали мультифокальную боль в позвоночнике у 8/8, снижение реакции на угрозу у 5/8 и латерализованные дефициты постуральных реакций у 5/8 мопсов. Была выявлена сильная связь между генотипическим риском и наличием этого клинического фенотипа (Р = 0,03).

Выводы и клиническое значение   Наши результаты свидетельствуют о наличии нового раннего клинического фенотипа некротического менингоэнцефалита у явно бессимптомных генетически подверженных риску мопсов, который может быть использован для планирования ранних диагностических и терапевтических клинических испытаний.

 Обсуждение

Эти результаты свидетельствуют о потенциальном раннем фенотипе некротического менингоэнцефалита у генетически подверженных риску мопсов, не проявляющих обычных клинических признаков некротического менингоэнцефалита. Некротизирующий менингоэнцефалит классически демонстрирует слабую реакцию на иммуносупрессивную терапию, и начало лечения при проявлении обычных (прогрессирующих) признаков обычно ассоциируется с ограниченной пользой, при этом максимальное время выживания, о котором сообщается, составляет 6-7 месяцев.^{7, 22, 23} Наша способность прогнозировать вероятность развития заболевания до сих пор была ограничена   генетическим тестированием.

Оценка генетической предрасположенности чрезвычайно ценна; однако сам по себе генетический риск не позволяет адекватно предсказать вероятность развития заболевания. Соответственно, наше обнаружение раннего клинического фенотипа у генетически подверженных риску собак может предоставить возможности для клинических испытаний профилактической помощи при некротическом менингоэнцефалите. Частота аллелей, о которой сообщается здесь, выше, чем в предыдущих исследованиях⁸, вероятно, из-за более высокого географического распределения некротического менингоэнцефалита в западной части Соединенных Штатов ⁷, что может отражать популяции разведения в этом регионе. Соответственно, ценность ранней оценки клинического фенотипа может быть неодинаковой во всех географических регионах.

Отклонения при неврологическом обследовании у мопсов соответствовали признакам неврологического заболевания, повышая нашу уверенность в том, что они могут указывать на ранний воспалительный фенотип. Прогрессирующая диффузная боль в шейном и грудопоясничном отделах позвоночника была наиболее постоянной и присутствовала у всех 8 мопсов с признаками неврологического заболевания. Учитывая отсутствие каких-либо структурных аномалий позвоночника на МРТ, разумно приписать происхождение боли диффузному менингеальному воспалению. Ригидность шеи является зарегистрированным признаком некротического менингоэнцефалита,^{1, 24}, но более диффузная боль в шейном и грудопоясничном отделах позвоночника описана не была. Спинальную гиперестезию было легко оценить у психически адекватных и контактных мопсов в этом исследовании, в то время как мопсы с молниеносным течением некротического менингоэнцефалита, у которых наблюдаются судорожные припадки и сильное притупление сознания, часто имеют пониженную чувствительность к раздражителям.

 Во многих гистопатологических исследованиях некротического менингоэнцефалита не  сообщается о взятии образцов паренхимы спинного мозга или мозговых оболочек, что делает возможным исследование только головного мозга. ^{1, 7, 11, 25-27} Возможно, что паренхиматозные и менингеальные поражения спинного мозга также существуют, но не были тщательно оценены из-за технических трудностей и времени, необходимого для выполнения полной гистопатологической оценки  центральной нервной системы.

Аномалии МРТ у этих мопсов чаще всего выявлялись в теменной и затылочной долях, что согласуется с другими сообщениями, документирующими распространенность поражений  переднего мозга при некротическом менингоэнцефалите у мопсов.^{10, 11, 28} Проприоцептивная соматосенсорная информация обрабатывается в теменных долях, в то время как визуальная информация обрабатывается в затылочных долях. Это хорошо коррелирует с аномалиями при неврологическом обследовании, связанными с латерализирующими дефицитами постуральный  реакций у 5/8  собак и дефицитами  визуальной обработки у 5/8 собак. Подобный асимметричный дефицит наблюдается при некротическом менингоэнцефалите.⁵

Распространенные офтальмологические заболевания, включая меланоз роговицы и синдром внезапной приобретенной дегенерации сетчатки (SARDS)²⁹, были исключены при физикальном обследовании, что делает кортикальную слепоту вероятной причиной снижения зрения. Сообщалось о потере зрительного полуполя у мопса с некротическим менингоэнцефалитом за несколько недель до начала судорожных припадков, и было гистопатологическое подтверждение некротического менингоэнцефалита несколько месяцев спустя в зрительной полосатой коре правого полушария головного мозга.³⁰

Менингеальное воспаление и некроз затылочной и теменной долей являются общими для некротического менингоэнцефалита.^{1, 10, 11, 26} Следовательно, разумно предположить, что хронический субклинический зрительный и проприоцептивный дефицит может возникнуть до развития судорог и других более серьезных признаков некротического менингоэнцефалита, что делает реакцию на угрозу и оценку положения лап полезными инструментами раннего скрининга.

Менингеальное усиление было выявлено у 5 собак и наблюдается в твердой мозговой оболочке и  мягкой и паутинной оболочках примерно у половины собак с некротическим  менингоэнцефалитом.^{10, 11} Это менингеальное усиление коррелирует с гистопатологически подтвержденными воспалительными инфильтратами в бороздах и наиболее заметно отмечается в мозговых бороздах и продольной борозде.^{1, 11} Контрастное усиление в паренхиматозных поражениях является вариабельным и слабовыраженным.¹⁰ У одной собаки в этом исследовании с высоким генетическим риском некротического менингоэнцефалита была выявлена диффузная гиперинтенсивность T2W/FLAIR, которая коррелирует с гистологически подтвержденными участками воспаления или микроскопического разжижения.¹⁰

Гистопатологическая оценка у собак с некротическим менингоэнцефалитом выявляет большее и более разнообразное распределение воспаления, чем может быть выявлено с помощью МРТ, ^{7, 10} поэтому вполне вероятно, что аномалии МРТ, выявленные у большинства собак с молниеносным некротическим менингоэнцефалитом, являются более очевидным представлением глобальных поражений головного мозга. Нормальные МРТ были описаны у собак, у которых впоследствии был гистопатологически диагностирован некротический  менингоэнцефалит.⁴

Имеются редкие сообщения о серийной МРТ у собак с некротическим  менингоэнцефалитом, а описание результатов МРТ на ранних стадиях некротического менингоэнцефалита ограничено.^{7, 27} В одном отчете зафиксировано незначительное МРТ-поражение, подобное описанным здесь, которое в конечном итоге проявилось в виде выраженного некротического поражения 48 месяцев спустя.³¹ Гистопатология необходима для подтверждения что изменения МРТ, отмеченные у этих собак, представляют собой раннее проявление некротического менингоэнцефалита, однако, распределение поражений и их корреляция с данными МРТ и гистопатологическими результатами у мопсов с некротическим менингоэнцефалитом делает это разумной возможностью.

Гистопатологическое подтверждение с помощью стереотаксической биопсии головного мозга могло бы помочь подтвердить ранние воспалительные изменения в головном мозге, но, учитывая очаговый характер и слабые изменения на сканах  МРТ и потенциальный риск, связанный с биопсией головного мозга, это не было предпринято у этих мопсов, которые считались клинически нормальными для владельцев. Вскрытие этих собак в конечном счете поможет определить наличие или отсутствие очаговых или глобальных воспалительных изменений в ЦНС. МРТ у аномальных мопсов в этом исследовании, что наиболее важно, позволила нам исключить любые врожденные пороки развития / структурные аномалии, которые могли бы способствовать аномальным результатам неврологического обследования.

Анализ ликвора был нормальным у большинства описанных здесь мопсов, однако нормальный ликвор возможен при некротическом менингоэнцефалитк, особенно на ранних стадиях.^{4, 10, 12, 31} Чаще всего сообщалось о лимфоцитарном воспалении^{1, 7}, которое было очевидно у одного мопса в этой когорте. У другой собаки была аномально высокая концентрация белка при нормальном количестве клеток (альбуминоцитологическая диссоциация), о которой сообщалось при некротическом менингоэнцефалите у мопсов и других пород.⁴ У одной собаки был обнаружен базофил в ликворе, что является редкой находкой и подобное сообщалось у людей с различными воспалительными состояниями.^{32, 33}

Традиционная терапия стероидами и другими иммунодепрессантами, включая цитозина арабинозид, азатиоприн, ломустин, прокарбазин, микофенолата мофетил, лефлюномид и циклоспорин, неэффективна для лечения некротического менингоэнцефалита.^{7, 9, 23, 34} Потенциальный ранний фенотип некротического менингоэнцефалита у мопсов, выявленный в этом исследовании, может быть использован в сочетании с генетическим тестированием риска для включения  собак в ранние терапевтические испытания. В медицине человека и ветеринарии растет интерес к использованию иммуномодулирующих методов лечения, включая мезенхимальные стволовые клетки³⁵ и ингибиторы тирозинкиназы (TKI)³⁶, для лечения иммуноопосредованных заболеваний ЦНС.

Измененная экспрессия тирозинкиназы присутствует у собак с гранулематозным менингоэнцефалитом и некротическим менингоэнцефалитом, и различные ингибиторы тирозинкиназы в настоящее время используются в испытаниях на людях для лечения нейровоспалительных расстройств, включая рассеянный склероз ³⁶ Проводятся исследования, чтобы определить, может ли раннее терапевтическое вмешательство обратить вспять нарушения, выявленные при  неврологическом обследовании, и МРТ-аномалии, выявленные здесь, и потенциально изменить течение заболевания.

Расскажите об этой странице друзьям!