Достижения в диагностике и лечении опухолей головного мозга у собак. Часть 4 Новые методы лечения

Сокращенная статья

 

Признание заболеваний мелких домашних животных в качестве трансляционных моделей заболеваний человека открыло многочисленные возможности сотрудничества для ветеринаров, особенно в области онкологии. Собаки с опухолями головного мозга все чаще включаются в различные клинические исследования.Текущие направления исследований с участием ветеринарных центров можно разделить на:

1 Новые методы доставки лекарств, позволяющие обойти ограничения, связанные с гематоэнцефалическим барьером.

2 Методы терапии, направленные на необычные молекулярные механизмы.

3 Методы лечения, с использованием генов самоуничтожения или интоксикации, направленные на опухолеспецифичные маркеры.

4 Иммунотерапия

 

Таргетинг опухолей головного мозга продвигается такими методами, как усиленная конвекций доставка лекарств (CED), при которой инфузия терапевтических агентов прямо в опухоль приводит к возможности создания экстремально высокой концентрации препарата внутри опухоли с минимальной или отсутствием системной токсичности. Эта техника включает доставку макромолекул с использованием низкого давления и специально разработанных катетеров и позволяет доставить клинически релевантные обьемы терапевтических агентов, обычно в течение нескольких часов или дней. Последние достижения в технике позволили получать изображения инфузий в реальном времени, как для точного планирования, так и для значимой оценки терапевтического исхода. Для получения изображения используются различные агенты, включая гадолиний, наночастицы оксида железа и меченые атомы для позитронно -эмиссионной томографии.

 

Конкретно для опухолей головного мозга собак было показано, что CED липосомальные CPT-11, и EGFRvIII-antibody биоконьюгированные   магнитные наночастицы оксида железа   имеют эффективость при глиомах собак, даже в качестве монотерапии, с минимальными побочными эффектами. CED подходы часто ограничены невозможностью   распределения терапевтических агентов в весь обьем опухоли. Достижения в конструкциях катетеров, прогнозирующем программном обеспечении и стратегиях применения терапевтических агентов помогают улучшить распределение препаратов в гетерогенных опухолях, и включают использование ветвящихся волоконно-оптических катетеров и локальной гипертермии.  

 

Многие экспериментальные методы генной терапии, разработанные для испытания на людях, используют различные вирусные векторы (часто нереплицирующиеся или условно реплицирующиеся), наиболее часто аденовирус, адено-ассоциированный вирус, вирус простого герпеса и ретровирус. Обычно терапевтические стратегии включают терапию геном самоуничтожения, онколитическую терапию, иммуномодуляцию, генное замещение, проапоптотическое лечение и антиангиогенез.

 

Исследование определенных аномальных механизмов в онкологии привело к некоторым очень значительным улучшениям времени выживания для некоторых злокачественных опухолей у человека, особенно это касается антител trastuzumab, направленных на Her2/Neu сверхэкспрессию опухолей молочных желез и маленьких молекул ингибитора imatinib, направленные на BCR-ABL при миелогенной лейкемии. Большая часть целевых методов терапии включает как использование антител, так и маленьких молекул ингибиторов и многие из них исследованы для лечения опухолей головного мозга у человека с минимальной активностью на сегодняшний день. Это может быть отражением многих факторов, включая недостаточную характеристику как опухолей, так и пациентов, так же как потенциальной необходимости множественных целевых стратегий лечения.

 

Две маленькие молекулы ингибиторов применяются в ветеринарной медицине, фосфат toceranib , который блокирует RTKs, включая VEGFR2, PDGFR alpha/beta, KIT, и FLt3, и masitinib, который ингибирует PDGFR alpha/beta и KIT. Исследования в ветеринарии toceranib и masitinib показали их пользу при различных злокачественных опухолях, но нет сообщений об их использовании при опухолях головного мозга собак. Документированная гиперэкспрессия рецепторов VEGF, VEGF и PDGFR alpha при некоторых опухолях головного мозга у собак может оправдать испытания этих или схожих маленьких молекул у определенных пациентов.

 

 

Увеличение Т-клеточнообусловленных иммунных ответов пациентов, направленных против опухолевых клеток, в норме ограниченное иммуннопривилегированной зоной головного мозга, является развивающейся областью у человека как для глиом, так и, меньших масштабах, для менингиом. Изучаются различные подходы, включая генную терапию с доставкой иммуностимулирующих генов, таких как IL-2, 4, 12, TNF альфа , интерферон альфа, бета и гамма и факторы роста дендритных клеток, таких как Flt3L. Развиваются различные, основанные на вакцинах, подходы, включая вакцинацию с дендритными клетками пациента с включением опухолевого антигена, опухолевых пептидов, белков теплового шока и препаратов аутологичных и аллогенных опухолевых клеток.

 

Доступна ограниченная информация по определению активности иммунных клеток при опухолях головного мозга собак, но предварительные исследования по определению инфильтрации иммунными клетками менингиом собак и способности Flt3L стимулировать дендритные клетки собак говорят о том, что будет много схожего с опухолями человека. Трансляционные исследования у собак с глиомами с использованием лизата опухолевых клеток/ CpG вакцин, комбинированных с постхирургической внутрикавитарной доставки IFNg при помощи аденовирусного вектора, продемонстрировали целесообразность иммунотерапии у собак, с IgG, реактивным по отношению к опухоли и CD8+ T клетками, выявленными в одном сообщенном случае.

 

Также сообщается о схожих исследованиях с использованием вакцин из аутологичного лизата злокачественной опухоли, комбинированных с лигандами толл -подобных рецепторов (CpG, imiquimod) после резекции менингиом у собак с опухолями головного мозга. Лечение приводило к выработке ответов поликлональных антител у всех собак, с инфильтрацией плазматическими клетками окружающих тканей головного мозга. Дополнительные исследования по изучению комбинаций     терапии локальным аденовирусным геном с доставкой HSV-tk генов самоуничтожения     и пострезекционного дендритного фактора роста, а также вакцин из опухолевого лизата, полученных при при различных напряжениях кислорода, находятся в разработке. Хотя эффективность иммунотерапии    еще должна быть показана в 3 фазе испытаний у человека или ветеринарных пациентов, предварительные результаты обнадеживают и показывают целесообразность этих подходов.

 

 

Ветеринарная нейроонкология по-прежнему имеет большую пользу от применения существующих в настоящее время методов и достижений в стандартных хирургических, химиотерапевтических методах, лучевой терапии, но стоимость, видоспецифичные факторы и доступность могут быть ограничивающими факторами в некоторых областях. Стремительные продвижения в глобальном анализе молекулярных фенотипов злокачественных опухолей вместе с развитием в промышленных масштабах целевых методов лечения маленькими молекулами, вероятно, представляют наибольшую возможность для достижения результатов как в человеческой, так и ветеринарной нейроонкологии. В реальности, нейроонкология животных -компаньонов будет полагаться на использование или модификацию методов лечения, разработанных для человеческих пациентов и, хотя похоже, что большинство злокачественных опухолей имеют схожие пути развития, незначительные различия могут иметь решающее значение для соответствующего приложения. Продолжение углубленной оценки как молекулярной генетики, так и природной биологии опухолей головного мозга собак и кошек будет иметь решающее значение для будущих оптимальных результатов у пациентов с этими опухолями.

 

Статьи по теме: