Фото из журнала Clinician’s Brief
Journal of Veterinary Internal Medicine
January/February 2014
Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев
Обзор случаев клинического использования циклоспорина
Недавнее фармакодинамическое исследование, оценивавшее Т-клеточные ответы на лечение циклоспорином у собак, подтвердило, что ответы у собак сравнимы с профилем ответов, которые хорошо известны у людей. Индивидуальные ответы на лечение циклоспорином крайне вариабельны у разных собак, как у собак,, получающих ту же самую дозу орально, так и у собак, получающих дозы циклоспорина,подобранные для того, чтобы получить сравнимые концентрации циклоспорина в крови.Поскольку установлена высокая степень вариабельности индивидуальных ответов на лечение циклоспорином у собак, протоколы дозирования должны быть адаптированы, для того, чтобы скорректировать вариабельность. По на шему мнению, протоколы рекомендованных доз у собак с хроническими, не угрожающими жизни кожными и гастроинтестинальными заболеваниями должны довольно значитепьно отличаться от протоколов, используемых у собак с более острыми и угрожающими жизни заболеваниями.
При хронических воспалительных заболеваниях, которые не являются угрожающими жизни (напр. атопический дерматит, анальный фурункулез, слабо выраженное воспалительное заболевание кишечника), циклоспорин часто эффективен в стандартной, относительно низкой стартовой дозе.Хотя в большинстве клинических исследований этих заболеваний использовались запатентованные формы ультрамикронизированного циклоспорина, ограниченные доказательства показывают, что препараты- дженерики для использования у людей могут быть одинаково эффективны, поменьшей мере при лечении атопии. Препараты -дженерики для использования у человека, вероятно, должны рассматриваться только при неугрожающих жизни заболеваниях, при которых есть достаточное время для титрования для получения эффекта. Лечение циклоспорином типично продолжается длительное время, при этом дозы препарата подбираются до получения эффекта, на основании клинических симптомов. Наиболее часто, однако, стартовые дозы не увеличиваются и при длительном использовании дозы обычно уменьшаются для получения наименьшей эффективной дозы, необходимой для поддержания ремиссии заболевания. В этих обстоятельствах измерение концентрации циклоспорина в крови обычно не является необходимым и ремиссия заболевания является основным критерием, используемым для того, чтобы определить, адекватно ли лечение циклоспорином. Фактически, при многих этих заболеваниях концентрации циклоспорина имеют минимальную корреляцию с ремиссией заболевания, вероятно поскольку препарат выборочно концентрируется в тканях, например в коже.TDM (терапевтический мониторинг препарата) должен быть зарезервирован для пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение.
Недавние фармакодинамические исследования показали, что даже при стандартных низких, рекомендованных FDA(Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) дозах у некоторых собак может развиваться клинически релевантная супрессия определенных Т-лимфоцитных биомаркеров иммуносупрессии, несмотря на очень низкие стабильные концентрации циклоспорина в крови.В частности, экспрессия гамма- интерферона может быть существенно подавлена после лечения низкими дозами циклоспорина, в сравнении с уровнями экспрессии до лечения. Это может обьяснять феномен, изредка сообщаемый некоторыми клиницистами, заключающийся в том, что некоторые собаки, лечившиеся от атопического дерматита, могут демонстрировать тяжелые вторичные инфекции, хотя выбранные дозы циклоспорина, изначально, не должны вызывать клинически релевантную иммуносупрессию. Поэтому, даже у собак, получающих низкие дозы циклоспорина, клиницисты должны быть внимательными к возможному появлению симптомов системной инфекции.
У собак, страдающих от более острых и жизненно угрожающих заболеваний, таких как выраженная иммунобусловленная гемолитическая анемия и иммунобусловленная тромбоцитопению, однако, лечение циклоспорином должно иметь целью достижение эффективной иммуносупрессии так быстро, насколько это возможно. Этих животных можно сравнить с пациентами, которые недавно подверглись трансплантации органов, и при этом любая задержка с получением эффективной иммуносупрессии может вести к катастрофическим последствиям. У этих животных не рекомендуется низкая доза и корректирование дозы до достижения эффекта. Достижение эффективного орального дозирования быстро и точно, насколько это возможно, имеет существенное значение для обеспечения адекватной иммуносупрессии, в то же время необходимо избегать передозировки препарата, с ассоциированными с ней побочными эффектами и расходами. Измерение концентраций циклоспорина в крови является в настоящее время лучшим методом для оценки адекватности лечения и настоятельно рекомендуется у пациентов с жизненно угрожающими иммунообусловленными заболеваниями
.Недавние фармакодинамические исследования показали, что достижение стабильной концентрации циклоспорина в крови 600 ng/mL надежно вызывает постоянную иммуносупрессию иммунной системы у большинства собак. Однако, поскольку индивидуальные собаки демонстрируют нарушенную функцию Т-клеток при значительно более низких концентрациях в крови, эта целевая концентрация может отражать недостаточно высокую дозу для некоторых собак.Хотя, на основе модели человека, измерение пиковых концентраций циклоспорина позволит гораздо точнее корректировать лечение, чем измерение стабильных концентраций, в настоящее время идеальные пиковые концентрации у собак не установлены. В человеческой медицине пациентам, получающим лечение циклоспорином, часто проводится оценка Т-клеточной функции, одновременно с измерением концентраций циклоспорина в крови, чтобы провести индивидуальную корректировку лечения пациента. В ветеринарной медицине, вероятно, как измерение концентраций циклоспорина в крови, так и оценка Т-клеточной функции также будут необходимы, прежде чем мы сможем адекватно индивидуально подбирать лечение для собак с серьезными заболеваниями, которые лечатся циклоспорином в иммуносупрессивных дозах.
Наиболее частыми побочными эффектами, ассоциированными с начальным использованием циклоспорина, особенно в более высоких дозах, являются гастроинтестинальные, включая рвоту, диарею и анорексию. У собак с жизненно угрожающими заболеваниями и побочными гастроинтестинальными эффектами, которым необходимо продолжение лечения цикпоспорином, варианты лечения включают назначение препарата в замороженном виде (что, вероятно, снижает тошноту у некоторых собак) или с пищей, или и то и другое одновременно, или снижение дозы. Однако, если циклоспорин назначается замороженным или с пищей, это может нарушать абсорбцию препарата и изменять количество препарата, достигающего системной циркуляции, что потенциально ставит под угрозу эффективность лечения. Снижение дозы циклоспорина вызывает те же проблемы.
Корректирование доз препаратов или назначение протоколов для получения целевых пиков концентраций или показателей Т-клеточной супрессии помогает клиницистам минимизировать побочные эффекты точным назначением только достаточного количества препарата, чтобы вызвать желательную выраженность иммуносупрессии у индивидуального пациента.
Циклоспорин является дорогим препаратом, особенно при применении в более высоких дозах и клиницисты, поэтому, пытаются использовать более дешевые формы препарата. В человеческой медицине имеется много разрешенных микроэмульсионных препаратов -дженериков, сходных с Neoral, и показано ,что они терапевтически эквивалентны у людей. Исследований,оценивающих фармакокинетические особенности этих дженериков у собак, не проводилось и, для многих заболеваний у собак, небезопасно оценивать терапевтическую эквивалентность дженериков разрешенным препаратам для собак (Atopica). По нашему опыту, наблюдается выраженная вариабельность оральной биодоступности этих дженериков у индивидуальных собак. Использование дженериков, поэтому, подвергает наших пациентов риску терапевтической недостаточности или токсичности. По нашему мнению, предпочтительной формой циклоспорина для использования у собак остается допущенная FDA форма, для которой были проведены расширенные испытания на соответствующих видах животных, хотя дженерики могут быть ценной опцией в странах, где лицензированный препарат недоступен. В итоге, авторы рекомендуют не назначать комплексный препарат циклоспорина, за исключением случаев, когда не существует альтернативных препаратов, которые удовлетворяют потребностям пациента.
Заключение
Циклоспорин является сильным иммуносупрессивным препаратом, используемым для лечения различных заболеваний у собак. Абсорбция и клиническая эффективность препарата могут выраженно варьировать среди пациентов. При слабовыраженных заболеваниях, которые не являются жизненно угрожающими (напр. атопия), циклоспорин обычно назначается в рекомендованных дозах с дозой, подобранной в результате индивидуального ответа пациента на лечение. При более тяжелых жизненно угрожающих иммунообусловленных заболеваниях циклоспорин часто назначается в более высоких дозах, с использованием TDM для достижения адекватных концентраций препарата в крови. Стабильные концентрации препарата в крови традиционно используются в ветеринарии при мониторинге собак, но измерение пика концентрации может быть более предпочтительным. Несмотря на тщательный TDM, некоторые собаки могут не отвечать на лечение, несмотря на достижение целевых концентраций циклоспорина в крови. Фармакодинамический мониторинг исследуется в качестве дополнительной стратегии дальнейшей оценки иммунной системы у собак, получающих циклоспорин. TDM в комбинации с фармакодинамической оценкой может обеспечить, в целом, лучшую оценку иммунного ответа на лечение циклоспорином, снабжая клинически полезной информацией для коррекции доз и обеспечения индивидуального подхода.
.jpg)
