Ветеринарные статьи - переводы из научных журналов / Нефрология и урология кошек и собак / Наследственная лихорадка шарпеев

Наследственная лихорадка шарпеев

Clinician’s Brief September 6, 2013

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Определение

При наследственном почечном амилоидозе шарпеев, отложение амилоида может прогрессивно разрушать нормальную структуру почек, приводя к хроническому почечному заболеванию (CKD).

Амилоидоз является внеклеточным отложением фибрилл, сформированных полимеризацией белков с бета- складчатым строением.
Реактивный амилоидоз, вторичный к хроническим инфекциям и неинфекционным воспалительным заболеваниям и неоплазии, является наиболе частой формой у животных
Почечный амилоидоз может приводить к CKD, протеинурии и нефротическому синдрому.

Многие шарпеи будут иметь лихорадку и отечность скакательных суставов (также называемые лихорадка шарпеев или синдром отека скакательных суставов шарпеев) до развития почечного амилоидоза.

Причина этого синдрома у шарпеев неизвестна.

Хотя это заболевание рассматривается генетически обусловленным, не у всех шарпеев с этой предрасположенностью будет развиваться почечный амилоидоз.
Не у всех пациентов с лихорадкой шарпеев будет развиваться почечный амилоидоз.

Системы органов

Почечная дисфункция является наиболее частой; однако, другие системы органов также могут быть повреждены отложением амилоида.

Генетика

У шарпеев заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному пути.

Распостраненность

Почечный амилоидоз, по оценкам, встречается у 23% шарпеев в США. Истинная распостраненность неизвестна.

Порода, возраст, пол

Породная предрасположенность

Предрасположены шарпеи
Наследственный почечный амилоидоз также встречается у биглей, английских фоксхаундов, колли, фоксхаундов Уокера и абиссинских и сиамских кошек.

Возраст

Возраст появления клинических симптомов типично 1-6 лет 9 ( в среднем, 4,1 года)

Пол

Более часто, чем самцы, болеют самки (соотношение самки:самцы, 2,5 :1)

Патофизиология

Белок амилоид А, сформированный путем полимеризации конечной части аминокислот сывороточного амилоида А (SAA) в ответ на воспалительные цитокины,является первичным протеином, вовлеченным в процесс реактивного амилоидоза.

Больные шарпеи имеют увеличенные концентрации интерлейкина -6, цитокина, который стимулирует синтез SAA и выпуск его из гепатоцитов.

Другие цитокины (напр. опухолевой фактор -α, интерлейкин 1β) также вовлекаются в этот процесс.
Эти цитокины вызывают ответ острой фазы, характеризуемый лихорадкой, продукцией печенью белков острой фазы (включая SAA) и мобилизацией нейтрофилов.

Отложения амилоида нарушают нормальное строение органа и могут вызывать органную недостаточность

У шарпеев, отложения амилоида могут встречаться в почках, печени, селезенке, поджелудочной железе, надпочечниках, щитовидной железе, миокарде, простате, лимфоузлах и пищеварительном тракте.

У большинства больных не выявляется симптомов органной дисфункции, иных чем патология печени и почек.

Амилоидоз почек у других пород собак может вести к выраженной протеинурии.
Только 25-43 % больных шарпеев имеют протеинурию.

Может присутствовать нефротический синдром, характеризуемый выраженной протеинурией, гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией и отеком.

Некоторые больные собаки имеют увеличенный риск тромбоэмболического заболевания, частично из-за потери антитромбина через поврежденные гломерулы.

Схожий синдром с лихорадкой и синовитом, называемый наследственной средиземноморской лихорадкой, встречается у человека.

Анамнез/Физикальное обследование

Возникающие время от времени эпизоды лихорадки ± отек или болезненность суставов

Эпизоды часто предшествуют амилоидозу, хотя эти эпизоды не всегда наблюдаются.

В начале заболевания, перемежающиеся случаи выраженной лихорадки (40 -41°С) и отечность суставов (те. скакательных), которые разрешаются самостоятельно или после лечения.

Больные пациенты могут выглядеть здоровыми, если не имеется лихорадки и отечности суставов.

Выраженная CKD может приводить к язвам ротовой полости, уремическому запаху из ротовой полости и дегидратации.
Нефротический синдром может приводить к асцитам, подкожным отекам или тому и другому одновременно.
Острое начало респираторного дистресса, тахипноэ или пареза тазовых конечностей может указывать на тромбоэмболичекое заболевание.
При наличии амилоидоза печени может встречаться желтушность.
Амилоидоз печени встречается, по сообщениям, примерно в 11% случаев.

Клинические симптомы

Клинические симптомы включают полидипсию, полиурию, анорексию, рвоту, дегидратацию, потерю веса, слабость и летаргию.

Диагноз

Окончательный диагноз

Образец ткани, полученной при помощи биопсии почек, должен браться из кортекса почек, чтобы снизить вероятность осложнений (т. е. геморрагия, инфаркт).

Поскольку амилоидные отложения часто ограничены мозговым веществом, диагноз не всегда можно поставить при биопсии почек, однако, биопсия из мозговой зоны не рекомендуется, вследствие высокого риска осложнений.
Приблизительно у 64% шарпеев будет наблюдаться поражение гломерулярного аппарата.

Окрашивание с Конго красным (см. Изобр. 1, Образец, полученный при помощи биопсии почек, окрашенный Конго красным, демонстрирующий типичное двойное лучепреломление в гломерулярных отложениях амилоида.

Световая микроскопия показывает отложения амилоида в различных оттенках красного цвета.
Поляризующая микроскопия показывает отложения амилоида в виде двойного лучепреломления, похожего на зеленое яблоко.
Отложение амилоида подтверждается обесцвечиванием окрашенных Конго красным отложений при окислении калием перманганатом

Если перемежающиеся лихорадка и отечность суставов предшествуют появлению симптомов CKD у шарпея, биопсия почек не рекомендуется.

Лечение предполагаемого амилоидоза должно быть начато.

Аспираты из других органов (т. е. печень, селезенка) могут быть получены, если установлено положительное окрашивание Конго красным.

Дифференциальный диагноз

Заболевания суставов

Полиартриты (т. е. иммунообусловленнные, бактериальные, вирусные, грибковые)
Болезнь Лайма, особенно в эндемичных зонах
Эрлихиоз
Реакция на вакцину

Амилоидоз почек

Другие гломерулярные заболевания

Лабораторные данные

Общий анализ крови

Нерегенеративная, нормоцитарная, нормохромная анемия, вторичная к CKD

Биохимия крови

Если присутствует почечный амилоидоз:

Азотемия

Гиперфосфатемия

Метаболический ацидоз

Гипоальльбуминемия

Гиперхолестеринемия

Гиперглобулинемия

Если присутствует амилоидоз печени:

Увеличение щелочной фосфатазы, активности АЛТ и АСТ

Гипербилирубинемия

Анализ мочи

Протеинурия рассматривается как характерная особенность гломерулярного заболевания, но является вариабельной (25%-43%) при лихорадке шарпеев, поскольку отложение амилоида встречается, главным образом, в мозговом слое почек.
Изостенурия

Если присутствует протеинурия, должно быть измерено соотношение протеина к креатинину в моче (UP:C)

UP:C>0.5 рассматривается как патология

Системная гипертензия

Визуализация

Абдоминальная рентгенография может показать гепатомегалию и относительно нормальные почки.
Абдоминальное ультразвуковое исследование может показать гиперэхогенный кортекс почки, сниженную выраженность кортикомедуллярного соединения и гипоэхогенную печень с закругленными краями.
Другие методы диагностики:

Оценка гиперкоагуляции

Показатели коагуляции

Концентрации антитромбина или антитромбина III

Тромбоэластография

Посмертные находки

Подтверждение почечного (или другого) амилоидоза

Раствор Люголя может быть приложен к поверхности среза почки, если имеются отложения амилоида, появится синевато-черное окрашивание.

Реактивный амилоидоз может быть подтвержден обесцвечиванием отложений амилоида, окрашенных Конго красным, при окислении перманганатом калия.

Лечение

Медикаментозное лечение

Начальное лечение (см табл)

Поддерживающее лечение, как показано (напр. нестероидные противовоспалительные препараты), чтобы снизить боль и лихорадку и поддержка гидратации.
Колхицин

Колхицин может нарушать выпуск SAA из гепатоцитов, путем связывания микроканальцев, что будет предотвращать секрецию; это может также предотвращать продукцию амилоид -усиливающего фактора.

Колхицин должен начать применяться после 2 эпизодов лихорадки и отечности суставов и после исключения других причина полиартрита; он может предотвратить дальнейшее отложение амилоида.

Колхицин не устраняет амилоид, который уже отложился; если присутствует азотемия, колхицин не может восстановить имеющееся повреждение органа.

Терапия проводится пожизненно, независимо от наличия персистирующей лихорадки или отечности суставов.

Побочные эффекты колхицина включают рвоту и диарею.

·При длительном назначении, наблюдаются супрессия костного мозга и гипертензия.

Диметил сульфоксид (DMSO)

Данные об эффективности лечения противоречивы; в настоящее время не имеется доказанной клинической пользы.

DMSO, по видимому, не растворяет фибриллы амилоида; какая- либо польза от лечения может быть отнесена к противовоспалительным свойствам DMSO.

Эналаприл или беназеприл

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента для снижения протеинурии

Низкие дозы аспирина или клопидогреля

Могут снижать частоту тромбоэмболических осложнений

Применение должно начинаться, если альбумин сыворотки <2.5 г/дл

Аспирин не должен назначаться, если пациент получает другие нестероидные противовоспалительные препараты.

Антигипертензивные препараты

Дополнительные препараты (напр. амлодипин) должны применяться, если имеется персистирующая гипертензия (систолическое давление >170 мм.рт.ст) после начала лечения эналаприлом или беназеприлом.

Диета

Показана диета, предназначенная для собак с почечным заболеванием.
Обеспечьте адекватным поступлением калорий.

Недостаточное питание является основной причиной заболеваемости и

смертности у шарпеев с CKD.

Дополнительная поддержка омега- 3 жирными кислотами может быть полезна.

Противопоказания

Трансплантация почек

Амилоид, вероятно, отложится и в трансплантируемый орган

Последующее наблюдение

Мониторинг пациента

UP:C, общий анализ мочи, концентрация альбумина и креатинина в сыворотке крови и вес тела должны мониторироваться ежемесячно, когда выполняется коррекция плана терапии.

Если у пациента имеется только лихорадка, рассмотрите мониторинг с анализом мочи и измерением концентрации креатинина 1 раз в 3 месяца.

Владелец может мониторировать температуру тела собаки для документирования эпизодов лихорадки.

Ответ на лечение

50% снижение выраженности протеинурии (на основании UP:C) без увеличения сывороточного креатинина

Комбинация 3-5 образцов мочи для оценки UP:C является идеальной.

Если имеется системная гипертензия, давление крови должно повторно контролироваться каждые 3 месяца при стабильном состоянии.

Более частый мониторинг требуется, если присутствует нерегулируемая гипертензия.

Как только пациент становится стабильным, параметры могут мониторироваться 1 раз в 3 месяца.

Прогноз

Плохой до осторожного
Оптимальное лечение неясно, но раннее начало лечения колхицином может улучшить прогноз.

Таблица. Препараты, часто используемые при наследственной лихорадке шарпеев

Препарат	Дозы, способ и частота введения	Показания	Примечания
Аспирин (низкая доза)	0.5 мг/кг перорально 1 раз в сутки	Антитромботический препарат Используется у собак с сывороточной концентрацией альбумина <2.5 г/дл	Контролируйте симптомы изьязвления и кровотечения из пищеварительного тракта. Контролируйте почечные показатели.
Колхицин	0,01–0.03 мг/кг перорально 1 раз в сутки	Aнтифиброзный препарат. Используется у шарпеев на основании эффективности у людей с наследственной средиземноморской лихорадкой	Может вызывать рвоту и диарею. Долговременное использование может вызывать супрессию костного мозга и/или гипертензию Рекомендуются периодические анализы крови. Требуется больше исследований для оценки эффективности при лихорадке шарпеев.
DMSO	90 мг/кг перорально 1 раз в сутки или 20 -80 мг/кг подкожно 3 раза в неделю (разведенный 90% раствор 1:4 в стерильной воде)	Установлено, что может растворять некоторые типы амилоида in vitro , но не доказано, что это встречается in vivo Может быть использован у собак с амилоидозом	Неприятный запах. Может вызывать тошноту и рвоту, если задается перорально. Используйте перчатки при применении. Иньекции могут быть болезненны и вызывать местное раздражение.
Эналаприл	0,5 мг/кг перорально 1-2 раза в сутки	Используется у собак с постоянной протеинурией, если UP:C >1 без азотемии или >0.5 у собак с азотемией	Можно также использовать беназеприл. Мониторируйте почечные показатели. Используйте с осторожностью у пациентов с азотемией.