Использование дарбэпоэтина для стимуляции эритропоэза при анемии хронического заболевания почек у кошек:25 случаев.

 March-April 2012

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Анемия имеется у 30 -65% кошек с хронической почечной недостаточностью и имеется мало вариантов ее длительного лечения. Дарбэпоэтин эффективен в лечении анемии при заболевании почек у людей и может быть использован у кошек.

Оценить использование дарбэпоэтина, рекомбинантного аналога человеческого эритропоэтина, для стимуляции эритропоэза и эффективного лечения анемии почечного заболевания у кошек.

 В это исследование были включены двадцать пять из 66 кошек, которые получали ≥2 доз дарбэпоэтина в Центре лечения животных между январем 2005 и декабрем 2009 гг.

Кошки включались в это исследование, если они получали дарбэпоэтин и данные последующего наблюдения были доступны, по меньшей мере, в течение 56 дней и имели хроническое заболевание почек в качестве первичного клинического диагноза. Кошки исключались, если они лечились дарэпоэтином, но не имели заболевания почек. Ответ на лечение определялся как достижение или превышение целевого обьема эритроцитарной массы или гематокрита 25%.

На лечение ответили 25 кошек. Тринадцать из 14 кошек получали дозу 1 мкг/кг/неделю или выше. Нежелательные побочные эффекты включали рвоту, гипертензию, судорожные припадки и лихорадку.

Дарбэпоэтин является эффективным препаратом для лечения анемии заболевания почек у кошек. Истинная эритроцитарная аплазия наблюдалась менее часто при применении дарбэпоэтина, чем при использовании эпоэтина.

Анемия, вызванная заболеванием почек, хорошо изучена как у людей, так и у животных – компаньонов. [1-8]Эритропоэз, главным образом, контролируется выработкой эритропоэтина –гематопоэтического фактора роста- в ответ на анемию [7, 9]Эритропоэтин преимущественно вырабатывается перитубулярными интерстициальными клетками внутренного коркового и наружного мозгового слоев почки [7, 9, 10]Основным стимулом для синтеза эритропоэтина является почечная гипоксия и уровень выработки эритропоэтина обратно пропорционален способности крови переносить кислород [7, 9]Основным местом действия гормона является костный мозг, где он связывается со специфическими рецепторами на поверхности эритроидных клеток-предшественников, что ведет к эритропоэзу.[10]

 

По мере прогрессирования заболевания почек имеется потеря клеток почек, способных вырабатывать эритропоэтин. Развивается анемия, которая может усугубляться кровопотерей и укороченным сроком жизни эритроцитов вследствие уремического синдрома [8-11] Разработка человеческих рекомбинантых форм эритропоэтина (эпоэтин) и других агентов, стимулирующих эритропоэз, таких как дарбэпоэтин, резко улучшила возможности лечения ренальной анемии у людей и животных-компаньонов с   внедрением в практику эпоэтина более чем 20 лет назад. Дарбэпоитин альфа,гипергликозилированный рекомбинантный человеческий аналог эритропоэтина, был разработан в начале девяностых годов и содержит 5 N- связанные углеводные цепи. [12, 13]

 

Получение молекулы дарбэпоэтина было основано на предположении, что добавление дополнительных N- связанных углеводных   цепей, что увеличивает количество остатков сиаловых кислот, будет приводить к созданию молекулы с более длительным периодом полураспада [14, 15] Пропорция человеческих пациентов, достигающих удовлетворительной концентрации гемоглобина после лечения дарбэпоэтином, было схожим с количеством пациентов, получающих эпоэтин (93% при применении дарбоэпоэтина в сравнении с  92% при применении эпоэтина).[13]Основным преимуществом дарбэпоэитина у человека является сниженная частота применения, поскольку дарбэпоэтин успешно используется при применении от 1 раза в неделю до 1 раза в 4 недели с получением эффективным целевых концентраций гемоглобина.[15]

 

Использование препаратов, стимулирующих эритропоэз, ассоциировано с осложнениями, такими как дефицит железа, гипертензия, кожные нарушения, артралгия, рвота, диарея, тошнота, полицитемия и истинная эритроцитарная аплазия (PRCA). PRCA вызывается продукцией нейтрализующих анти эритропоэтиновых антител, которые перекрестно реагируют со всеми агентами, стимулирующими эритропоэз, включая эндогенный эритропоэтин .[16-18]PRCA характеризуется тяжелой нерегенеративной анемией   с выраженным снижением количества предшественников красных клеток в костном мозге. Продолжительность нахождения антител в сыворотке вариабельна и пациенты становятся зависимыми от трансфузий в течение наличия у них анемии [6]Антитело –обусловленная PRCA является очень редкой у людей, с менее чем 300 сообщенными случаями, и большая часть их ассоциирована с применением эпоэтина.[18] И наоборот, PRCA является важным осложнением у животных-компаньонов, использующих человеческие  рекомбинантные        агенты, стимулирующие  эритропоэз.

 

Аминокислотная последовательность эритропоэтина кошек на 83% гомологична человеческому эпоэтину .[19, 20]Поскольку антитела против эритропоэтина направлены против основы белка, это отсутствие полной гомологичности, представляется, является причиной увеличенного уровня встречаемости PRCA у животных, в сравнении с людьми [21] Частота встречаемости PRCA составляет 25 -30% у кошек, подвергнутых лечению эпоэтином [22, 23]Вследствие этой высокой частоты встречаемости исследователи пытаются найти альтернативы стимуляции эритропоэза у кошек с хроническим заболеванием почек. Рекомбинантный эритропоэтин кошек также разработан, но недавнее исследование продемонстрировало, что частота встречаемости PRCA у кошек значимо не снижалась.[20]

 

Дозы дарбопоэтина 0,45 и 0,75 мкг/кг подкожно или внутривенно 1 раз в неделю продемонстрировали обеспечение оптимальных ответов ( определяемых как увеличение концентрации гемоглобина на 1-3 г/дл в течение 4 недель) у 60 -70% человеческих пациентов. [13, 24] Не существует общепризнанных эффективных доз для животных-компаньонов и по информации авторов имеется только одно исследование, описывающее использование дарбэпоэтина у собаки. [25]Ross описал перевод общей недельной дозы эпоэтина (в международных единицах) в дозы дарбэпоэтина (в мкг) делением дозы эпоэтина на 200. [26]Таким образом, целью данной статьи было ретроспективно оценить популяцию кошек с анемией, вызванной хроническим заболеванием почек, подвергнутых лечению дарбэпоэтином, включая клинический исход и наблюдаемые побочные эффекты.

Из 11 кошек, не ответивших на лечение,PRCA клинически не была заподозрена у 9 кошек, вследствие того, что у них имелись другие состояния, наличие которых адекватно обьясняло плохой ответ. PRCA рассматривалось возможной, но маловероятной у 2 кошек. У обоих кошек целевая концентрация гематокрита не была достигнута, но не было достаточно доступной информации ,чтобы установить, что у них имелись другие состояния, которые могли вызвать плохой ответ на лечение. Двенадцать кошек (48%) имелиоднуилиболеенежелательныхпобочныхреакций.

Настоящее исследование продемонстрировало, что лечение дарбэпоэтином может быть эффективным при коррекции анемии при хроническом заболевании почек. В целом, 56% кошек в настоящем исследовании ответили на лечение достижением целевого гематокрита. Регенеративный ответ ретикулоцитов непостоянно отмечался, даже у пациентов, которые достигали целевого уровня гематокрита. Количество ретикулоцитов типично измерялось через 7 дней после еженедельной иньекции дарбэпоэтина и увеличение ретикулоцитов могло наблюдаться в пределах нескольких дней и, таким образом, не выявляться с использованием этого протокола мониторинга. Время ответа варьировало среди кошек с медианой 21 день и медианой увеличения гематокрита 8%. Две кошки из 14 ответивших ответили в течение первой недели, что потенциально может быть слишком быстрым увеличением гематокрита и может иметь вредные последствия, такие как гипервязкость, избыточная сердечная стимуляция, нарушения кровообращения головного мозга и гипертензия, что показано в исследования на людях, хотя не было выявлено доказательств этого в нашем исследовании популяции. [27, 28]

 

Имеется множество потенциальных причин недостаточности ответа на лечение дарбэпоэтином. Железо является необходимым компонентом формирования гемоглобина. Дефицит железа может не только нарушать адекватный эритропоэз, но также нарушать способность агентов, стимулирующих эритропоэз, функционировать надлежащим образом [23, 29-32]  Причины низкого сывороточной концентрации железа включают недостаточное потребление железа, потерю железа вследствие кровотечения и секвестрацию вследствие воспаления. Хотя увеличенная концентрация ферритина может указывать на адекватные или повышенные запасы железа, она может указывать на наличие острого или хронического воспаления.

 

Желудочнокишечное кровотечение может способствовать недостаточной реакции на лечение дарбэпоэтином. Уремия может вызывать кровотечение у пациентов с почечной недостаточностью [33-35] Постоянная потеря крови может усиливать хроническую анемию и  относительно затруднять корректирующий анемию эффект агентов, стимулирующих эритропоэз. В этом исследовании 2 кошки, которые недостаточно отвечали на лечение, вероятно, имели желудочнокишечное кровотечение. Одновременно имеющиеся заболевания и хронические воспалительные состояния также могут способствовать недостаточному эффекту лечения дарбэпоэтином. Двадцать девять процентов кошек, которые отвечали на лечение, имели одновременно имеющиеся заболевания, в то время как 64% неответивших на лечение имели одновременно имеющиеся заболевания.

 

Отсутствие теста для окончательного определения PRCA нарушает нашу способность уверенно определять ее наличие в этом исследовании. Предположительный диагноз PRCA ставился на основании наводящих клинических параметров и исключением других факторов, которые могут нарушать способность отвечать на лечение агентом, стимулирующим эритропоэз. В исследовании Cowgillet al,[23]у  5 из 7 кошек и у 2 из 3 собак после 90 дней лечения развивалась рефракторная анемия, вызванная антителами к эпоэтину. Антитела, направленные против природного эритропоэтина, формируются примерно у половины здоровых собак, получающих эпоэтин, но клинически очевидная анемия развивалась только у 33% этих собак. 4 PRCA, одно из наиболее серьезных осложнений эпоэтина, по сообщениям, встречается после 5-38 недель лечения с медианой 14,5 недель. [20, 23] Не существует коммерчески доступного теста для определения антител у собак или кошек.

Дарбэпоэтин эффективен у кошек с хроническим заболеванием почек в качестве стимулятора эритропоэза и для корректирования анемии при заболевании почек. Стартовая доза 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю, судя по всему, обеспечивает более хороший ответ, чем более низкие дозы и добавки железа настоятельно рекомендуются в течение курса лечения дарбэпоэтином.