Краткосрочные гемодинамические и нейроэндокринные эффекты пимобендана и беназеприла у собак с эндокардиозом митрального клапана и застойной сердечной недостаточностью.

Volume 27, Issue 6, pages 1452–1462, November/December 2013

 

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Пимобендан и беназеприл часто используются вместе с диуретиками для лечения собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной эндокардиозом митрального клапана

Сравнить краткосрочные эффекты пимобендана, в сравнении с беназеприлом, по отношению к насосной функции, размеру сердца и нейроэндокринному профилю у собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной эндокардиозом митрального клапана.

Шестнадцать собак, имевших владельцев

Семидневное проспективное одинарное -слепое исследование собак, стабилизированных фуросемидом в качестве монотерапии и рандомизированно распределенных в группы лечения пимобенданом (0,4 -0,6 мг/кг/день) или беназеприлом (025 -1 мг/кг/день). Собакам была проведена радионуклидная ангиография, а размер сердца был измерен при помощи рентгенографии и эхокардиографии. Были измерены концентрации циркулирующих нейроэндокринных гормонов.

Базовые показатели не отличались между группами лечения. Более выраженное снижение в группе пимобендана, в сравнении с группой беназеприла, было найдено для частоты сердечных сокращений (P = .001), времени  легочного транзита, нормализованного для частоты сокращений сердца (P = .02), размера левого предсердия (P = .03), и систолического и диастолического диаметров левого желудочка (P < .001 и P = .03, соответственно) и обьемов левого желудочка (P < .001 и P = .02, соответственно), в то время как фракция выброса более сильно увеличивалась в группе с пимобенданом (P = .02).Из нейроэндокринных гормонов только содержание N- терминального проатриального натрийуретического пептида (NT-ProANP) различалось между группами (P = .04). В пределах групп содержание альдостерона плазмы увеличивалось  (P = .01), а содержание NT-proANP (P = .01) и NT-proB-type (P = .02) натрийуретического пептида снижалось в группе пимобендана, а содержание NT-proANP (P = .02) и вазопрессина плазмы  (P = .01) снижалось в группе беназеприла.

Пимобендан в течение короткого времени улучшает сердечную функцию сильнее, чем беназеприл у собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной эндокардиозом митрального клапана. Лечение пимобенданом позволяет сердцу работать с меньшими конечно - систолическими и конечно - диастолическими показателями, в то же время поддерживая адекватный сердечный выброс. Некоторые из ответов на лечение, обнаруженных при изучении нейроэндокринного профиля могут иметь терапевтическое значение.            

 

 

ACE-Iингибитор ангиотензин -превращающего фермента

Aoаорта

CHFзастойная сердечная недостаточность

FPRNA радионуклидная ангиография

FSV     сердечный выброс

HR  частота сокращений сердца

LA/Ao соотношение размера левого предсердия к размеру корня аорты

LA левое предсердие

LVEDVконечно-диастолический объем левого желудочка

LVESV конечно-систолический объем левого желудочка

LVIDdinc  процент увеличения внутреннего конечно –диастолического диаметра левого желудочка

LVIDd конечно -диастолический размер левого желудочка

LVIDsinc  процент увеличения внутреннего конечно –систолического  диаметра левого желудочка

LVIDs конечно- систолический размер левого желудочка

LV левый желудочек

MMVD митральный эндокардиоз

MR митральная регургитация

nPTT время легочного транзита, нормализованное для частоты сокращений сердца

NT-proANP  N- терминальный проатриальный натрийуретический пептид                 terminal

NT-proBNP N- терминальный про В –типа натрийуретический пептид          

PBV  обьем легочного кровотока

PTT время легочного транзита

RAAS ренин- ангиотензин-альдостероновая система

RV обьем регургитации

SV ударный обьем

VHS оценка размера сердца по длине позвонков

Для лечения собак с клиническими симптомами застойной сердечной недостаточности, вызванной эндокардиозом митрального клапана, рекомендуется и широко используется лечение как инодиляторами, так и ингибиторами ангиотензин –превращающего фермента (ACE-I) ).[1]. Независимо показано, что препараты обоих групп улучшают выживание у собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной эндокардиозом митрального клапана при добавлении к диуретическому лечению [2-4].

 

Показано,что инодилятор  пимобендан также снижает размер сердца у собак с выраженным хроническим эндокардиозом митрального клапана,[5, 6] что потенциально может снизить выраженность или замедлить усиление вторичной митральной регургитации (MR).Хотя ACE-I имеют различные эффекты, включая снижение постнагрузки, схожее уменьшение размера сердца не выявлено при лечении ACE-I, не не было сделано прямого сравнения краткосрочных эффектов инодиляторов в сравнении с ACE-I у собак с эндокардиозом митрального клапана и застойной сердечной недостаточностью. Противодействие вторичной MR может потенциально обьяснить  некоторый положительный эффект лечения, при котором медиана выживания была больше на 127 дней, когда сравнивалось лечение пимобенданом и беназеприлом у собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной митральным эндокардиозом.[4]

 

Время легочного транзита, нормализованное для частоты сокращений сердца, (nPTT) определяется как количество сокращений сердца, необходимых для того, чтобы протолкнуть гипотетический обьем крови через легочную систему циркуляции. Оно может быть измерено при помощи радионуклидной ангиокардиографии  (FPRNA). nPTT постоянно у разных видов разных размеров, и показано,что у людей не зависит от симпатической стимуляции частоты сокращений сердца, вызванной физической нагрузкой.[8]nPTT, поэтому, является стабильным способом измерения общей насосной функции сердца. nPTT приблизительно равно 4 у здоровых собак.[7]

 

У собак с умеренно или серьезной митральной регургитацией, вызванной эндокардиозом митрального клапана, nPTT увеличивается в пропорции выраженности заболевания до начала застойной сердечной недостаточности .[7] Увеличенное  nPTT может быть вызвано как снижением сердечного выброса, так и увеличенным обьемом легочного кровотока, или обоими причинами. Предполагается, что увеличенный обьем легочного кровотока является основным фактором, определяющим nPTT у собак с митральной регургитацией, вызванной эндокардиозом митрального клапана.

 

Обьемная перегрузка, вызванная MR, вторичной к эндокардиозу митрального клапана, стимулирует циркуляцию нейроэндокринных субстанций.Ухудшение MR воздействует на циркулирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS), натрийуретические пептиды и вазопрессин. Показано, что лечение сердечно недостаточности, в особенности диуретиками, влияет на эти нейроэндокринные субстанции[10].

 

Вазодилятирующие и инотропные эффекты пимобендана снижают размер сердца у собак с митральным эндокардиозом,[6] но его влияние на nPTT и нейроэндокринный профиль не исследованы, по нашей информации, у собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной эндокардиозом митрального клапана. Целью  этого исследования было сравнить эффекты пимобендана и беназеприла у собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной эндокардиозом митрального клапана, на насосную функцию сердца, измеренную при помощи FPRNA, на размер сердца и камер сердца, измеренных рентгенографически и эхокардиографически, соответственно, и на циркулирующий нейроэндокринный профиль.

 

 

 Обсуждение

Это исследование показало,что у собак с  застойной  сердечной недостаточностью, вызванной  эндокардиозом митрального клапана, пимобендан значительно снижает HR, LV и  LA показатели, nPPT, и  NT-proANP, и увеличивает фракцию выброса , в сравнении с беназеприлом. Снижение nPTT было ассоциировано с NT-proANP, но не с  NT-proBNP. Уменьшение размеров сердца в ответ на лечение пимобенданом у собак с застойной  сердечной недостаточностью, вызванной  эндокардиозом митрального клапана,  согласуется с предыдущими исследованиями[5, 6] ,в то время как снижение HR, NT-proANP,и  nPTT в ответ на лечение пимобенданом, по нашей информации, ранее не описано при естественно встречающемся эндокардиозе митрального клапана.

Пимобендан является  «инодилятором», увеличивающим сократимость миокарда [18] и расширяющим артериальное русло [1],в то время как  ACE-I, такие как беназеприл, снижают системное артериальное давление, как смешанные вазодиляторы, и ослабляют потенциально вредные эффекты нейроэндокринной стимуляции без влияния на сократимость.[20] Это исследование показало, что как систолические, так и диастолические размеры левого желудочка снижались в группе пимобендана, но не в группе беназеприла. Похожим образом, VHS  имел тенденцию  к снижению в большей степени в ответ на лечение пимобенданом, чем беназеприлом, хотя эта разница была незначительна(Табл).

Общий левожелудочковый сердечный выброс снижался слегка в группе пимобендана, но это изменение не отличалось значительно от изменения в группе беназеприла. Частота сердечных сокращений снижалась в группе пимобендана, но не в группе беназеприла и разница между группами была значительна (Табл). Эта находка, вероятно, является ответом на увеличенный сердечный выброс через барорецепторный рефлекс. Все собаки в этом исследовании были стабилизированы при помощи фуросемида в течение исследования. Сниженная частота сердечных сокращений в комбинации со сниженным размером левого желудочка и  nPTT говорит о том, что дальнейшее улучшение гемодинамического статуса может быть достигнуто при помощи лечения инодилятором у собак, стабилизированных при при помощи фуросемида в монорежиме.

Хорошо известно, что фуросемид эффективен в снижении давления в левом предсердии[21]  и давления наполнения левого желудочка, за счет снижения количества внеклеточной жидкости,но фуросемид не имеет прямого влияния  на системные артерии или сократимость миокарда [22]. Более низкая частота сердечных сокращений без  увеличенного общего (желудочкового) ударного обьема сердца должна показывать снижение минутного сердечного выброса, если  обьем регургитации  через митральный клапан остается неизменным.Тем не менее, адекватный минутный обьем был сохранен у собак, лечившихся пимобенданом. Для того, чтобы  обеспечить это в условиях сниженной частоты сердечных сокращений и отсутствия  увеличения общего ударного обьема (=сниженному  минутному  обьему), обьем регургитации должен снижаться, на  что также  указывает уменьшение левого предсердия(Табл)[23]

Сниженный размер сердца и давление в левом предсердии с поддерживающимся  минутным и ударным обьемом сердца ранее описано у собак со слабой митральной регургитацией, леченных пимобенданом [24, 25]Более низкая частота сердечных сокращений с поддерживающимся минутным выбросом показывает, что ударный обьем увеличивался, и единственным обьяснением этого, в отсутствие увеличенного общего ударного обьема, снова является сниженный обьем регургитации. Этот механизм, вероятно, обусловлен сниженным LVEDV,позволяющим иметь лучшее расположение листком митрального клапана, особенно в течение ранней систолы, до открытия аортального клапана, за счет снижения вторичной или функциональной дилятации кольца митрального клапана[26],и, тем самым, снижая обьем  митральной регургитации.

Сниженные LVIDs и LVESV рассматриваются как непрямые показатели увеличенной сократимости миокарда у собак с митральной регургитацией [27, 28] Ударный обьем может увеличиваться за счет инотропного и вазодиляторного эффекта пимобендана, который увеличивает сократимость и фракцию выброса и снижает LVESV. Увеличение ударного обьема также может в некоторой степени обьяснить более сильное снижение nPTT (поскольку  nPTT = PBV/SV) в группе собак, леченных пимобенданом. Однако,  nPTT снижалось в обоих группах лечения, что показывает, что некоторое снижение в обоих группах лечения может быть связано со снижением PBV. PBV может снижаться при снижении обьема крови,вызванном увеличением диуреза после  увеличения почечной перфузии в обоих группах лечения.ACEi вызывает мягкую  артериальную вазодилятацию и  диурез у собак и других видов.[29] Однако, увеличенная почечная перфузия и диурез также описаны у собак с экспериментально вызванной  митральной регургитацией в ответ на лечение пимобенданом [24]

Кардиодинамические улучшения при применении пимобендана можно суммировать как сдвиг давление -обьем и стресс -обьем влево (в направлении к меньшим обьемам), снижающий стресс стенки сердца [30] ударную работу и потребление миокардом кислорода с одновременным поддержанием адекватного ударного обьема и  минутного обьема, за счет снижения обьема регургитации. И наоборот, увеличение  показателей размеров желудочков прямо ассоциированы с увеличением систолического стресса стенки миокарда и усилением вторичной митральной регургитации, и может , поэтому, быть ассоциировано с более плохим исходом.[32

Статьи по теме:

• Продольный анализ качества жизни, клинических, рентгенологических, эхокардиографических и лабораторных показателей у собак с миксоматозным заболеванием митрального клапана, получающих пимобендан или беназеприл: QUEST исследование
• Пимобендан (Ветмедин).Применение у собак и кошек