Циклоспорин у собак и кошек: обзор альтернативного применения

 

December 6, 2012

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Циклоспорин (CsA) являет циклическим полипептидным иммуносупрессантом, продуцируемым грибом Beauveria nivea. В  2003г в форме микроэмульсии (Atopica) был одобрен Американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, для лечения атопического дерматита у собак, весящих не менее 2 килограммов. Atopica была выпущена в жидкой форме для кошек и маленьких собак.

Циклоспорин инактивирует фосфорилазу кальциневрина в Т-клетках, предотвращая транскрипцию генов, кодирующих интерлейкин-2 (IL-2), также эффективно, как и других цитокинов, IL-2, необходимый для актвации Т-клеток, особенно влияет на Т-хелперные клетки (Th1, Th2). Как результат, назначение CsA ингибирует активацию Т-клеток, природных клеток -киллеров и клеток Ларгенганса (те. клеток, представляющих антиген); он также снижает количество дермальных и эпидермальных лимфоцитов и макрофагов. Супрессия Th1 или Th2 ответов вызывает толерантность к антигену.

 

 Дополнительные исследования показали, что циклоспорин снижает секрецию и гиперпролиферацию цитокинов кератиноцитов, выпуск гистамина из тучных клеток и рост и дифференциацию В клеток. Несмотря на эти и другие потенциальные иммуномодуляторные эффекты, недостаточно исследований, для того, чтобы установить супрессию гуморального иммунного ответа, также как нарушение аллерген- специфичного IgE серологического или итрадермального тестирования с клещами домашней пыли и антигенами блох.

Поскольку CsA является высоколипофильной молекулой, которая плохо абсорбируется при приеме внутрь, он не должен назначаться в немодифицированном виде (в растительном масле). Модифицированная форма, усиленная гидрофильная микроэмульсия (ME), увеличивает биодоступность от 22% до 35% с и снижает индивидуальную вариабельность абсорбции. По итогам последующих обсуждений рекомендуется использование ветеринарной ME CsA формы ( т.е.Atopica). Фармакинетика дженериков CsA варьирует, делая важным внимательное мониторирование пациентов при смене бренда. У автора есть свидетельства неудачного лечения при смене торговой марки дженериками.

Для оптимальной абсорбции циклоспорин должен назначаться 1 раз в день и не ранее 2 часов до приема или после приема пищи, хотя пролонгированный эффект назначения с пищей может быть незначительным. Циклоспорин широко распределяется в организме и связывается преимущественно липопротеинами плазмы. Концентрация в коже может быть в 10 раз больше концентрации в крови. Системный клиренс регулируется первично изоэнзимами цитохрома Р450 в печени; поэтому, элиминация препарата может быть модифицирована медикаментами, которые нарушают ее или конкурируют с этим путем элиминации (напр. противогрибковые азолы).

Atopica предназначена (и наиболее часто используется) для лечения атопического дерматита собак и кошек (Фото 1 и 2). Системный обзор и метаанализ эффективности CsA в лечении атопического дерматита собак и кошек выявил равную эффективность в сравнении с глюкокортикоидами. Проводится оценка CsA для лечения различных дерматозов, поражающих собак и кошек и он может быть рассмотрен для лечения многих глюкокортикоид- отвечающих заболеваний.

Фото 1. Семилетняя стерилизованная самка грейхаунда с атопическим дерматитом. Обратите внимание на эритему и экскориации периокулярных регионов и региона губ.

 

Фото 2. Пациент с фото 1 с выраженной эритемой и экскориациями на плантарной поверхности лапы.

 

 

Стандартная доза составляет 5 мг/кг 1 раз в день для собак и 7 мг/кг 1 раз в день для кошек.Пациентам, которые демонстрируют пищеварительные расстройства, может требоваться снижение начальной дозы на 50% в течение 15 дней, а затем увеличение до полной дозы для адаптации к препарату. Альтернативно, могут быть назначены противорвотные препараты в течение индукционного периода (метоклопрамид в дозе 0.2 -0,4 мг/кг каждые 12 часов или маропитанта цитрат в дозе 2 мг/кг 1 раз в сутки в течение первых 4 дней после каждого изменения дозы).Метоклопрамид может увеличить абсорбцию CsA, ускоряя опорожнение желудка; однако, автор не наблюдал негативные клинические эффекты при дозах, используемых в лечении дерматологических состояний у собак. Большинство пациентов демонстрируют   заметное уменьшение выраженности симптомов (больше 30%, у одного автора) в пределах 4 недель, хотя максимальное улучшение может быть видно в течение 16 недель.

 

Как достигается только достаточный эффект (субьективно определяемый владельцем и ветеринаром), препарат может задаваться в полной дозе 1 раз в 48 часов. У некоторых пациентов интервал между приемами препарата может временно увеличиваться или даже может прекращаться прием препарата в период, когда заболевание адекватно контролируется. Пациенты с персистирующими расстройствами пищеварения могут хорошо его переносить и отвечать на него при применении   более низких, но более частых доз. Пациенты, которые хорошо переносят препарат, но не достигают достаточного ответа, могут получать более высокие дозы CsA, но автор рекомендует мониторинг CsAв крови при измерении его концентрации в этих случаях.

• Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с целью оценки эффективности дозы циклоспорина для лечения дерматитов кошек, вызванных гиперчувствительностью.

• Оценка уменьшения необходимой дозы циклоспорина при применении полиненасыщенных жирных кислот при лечении атопического дерматита собак

• Уменьшение дозы циклоспорина у кошек с дерматитами, вследствие гиперчувствительности, не вызванной блохами

• Эффект кетоконазола на концентрации циклоспорина в крови и коже у собак

Несмотря на вариабельность у различных пациентов и брендов препарата (т.е. абсорбция препарата, метаболизм, эффект), требуется мониторинг уровней в сыворотке или цельной крови для подбора необходимых доз циклоспорина для оптимального лечения у большинства больных собак. Концентрации циклоспорина в крови могут мониторироваться у пациентов, получающих дозы выше чем стандартные, пациентов, демонстрирующих персистирующие побочные эффекты или кошек (особенно в течение начального лечения). Поскольку коммерческие лаборатории различаются по референсным интервалам и по тестированию сыворотки или цельной крови, серии образцов должны посылаться в ту же самую лабораторию для сопоставимости.

 

Побочные реакции на циклоспорин включают пищеварительные расстройства (напр. анорексия, рвота, диарея) в течение индукции, но обычно исчезают в течение нескольких недель. Менее частые побочные реакции у собак включают гипертрихоз, гиперплазию десен и необычные реакции, возможно вследствие бактериальной инфекции (напр. папилломатоз, псориазиформно-лихеноидный дерматит),которые могут быть минимизированы соответствующим назначением антибиотиков и снижением дозы циклоспорина . Редкие случаи побочных эффектов включают усиление зуда после назначения препарата у собакм и увеличенная встречаемость инфекций верхних респираторных путей и фатальный токсоплазмоз у кошек.

• Влияние орального назначения циклоспорина на состояние инфекции, вызываемой Toxoplasma gondii, у кошек

CsA не рекомендуется для пациентов с вирусной лейкемией кошек и вирусным иммунодефицитом кошек или злокачественной неоплазией в анамнезе. Реактивация латентного токсоплазмоза после применения CsA сообщается в редких случаях трансплантации. Увеличенные уровни глюкозы крови, азота мочевины и уровней креатинина отмечены у кошек, получающих CsA; поэтому, рекомендуется   стандартный мониторинг биохимических показателей крови. Ретроспективное исследование частоты мочевых инфекций у собак, леченных циклоспорином , показало в 30% случаев положительные бактериальные культуры в отсутствие клинических симптомов инфекции мочевого тракта. Общий анализ мочи с получением культуры должен быть частью стандартного мониторинга у пациентов, получающих CsA.

Пациенты с нарушенным метаболизмом глюкозы должны внимательно мониторироваться, вследствие сообщений о нарушениях гомеостаза глюкозы после применения циклоспорина . В одном исследовании, сывороточный фруктозамин и концентрации глюкозы крови были значительно выше, а сывороточные концентрации инсулина были значительно ниже после применения CsA. Эффект применения на пациентов, предрасположенных к сахарному диабету остается неясным, сообщений о долговременных исследованиях этого эффекта не имеется. Рекомендуется внимательный мониторинг концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом в течение индукции терапии CsA.

CsA может взамодействовать с другими препаратами, в связи с его метаболизмом в печени и метаболизомом цитохрома Р450.Одновременное назначение кетоконазола, по сообщениям, значительно снижает эффективную дозу циклоспорин . В недавнем исследовании сообщалось об отсутствии разницы в концентрациях CsA в коже или крови среди собак, получавших 5 мг/кг CsA1 раз в сутки в монорежиме или 2,5 мг/кг CsA.1 раз в сутки с 2,5 мг/кг кетоконазола 1 раз в сутки.

CsA в настоящее время оценивается для лечения различных дерматозов и может быть рассмотре для любого заболевания, отвечающего на кортикостероиды. В кратком обзоре нескольких ветеринарных источников перечисляется около 30 дерматологических заболеваний, при которых назначается циклоспорин . Однако, поскольку количество опубликованных исследований по типу случай-контроль пока ограничено, врачам общей практики не рекомендуется назначать циклоспорин при дерматологических состояниях без надлежащего обследования и диагноза, тщательного обсуждения показаний и побочных эффектов с владельцами, соответствующего мониторинга в течение лечения и/или консультаций с узкими специалистами. Это,может быть, полезный препарат, но его неправомерное использование и/или злоупотребление имеет негативное влияние на пациентов.

 

Статьи по теме: