Цетиризин у собак: воздействие и антигистаминный эффект после орального применения

Acta Veterinaria Scandinavica

November 2018

https://actavetscand.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13028-018-0431-3

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная  статья

Краткое содержание статьи

Обоснование

Цетиризин является антигистаминным препаратом, используемым для собак,  но плазматические концентрации по отношению к эффекту после орального назначения недостаточно хорошо изучены. Данное исследование было посвящено изучению воздействия цетиризина и  взаимосвязи  плазматической концентрации и антигистаминного эффекта у собак после орального назначения цетиризина.

Результаты

Восемь биглей были  включены в перекрестное исследование, включавшее два метода лечения. В первом варианте лечения  цетиризин в дозе 2-4 мг/кг назначался  перорально 1 раз в день в течение 3 дней. Второй метод лечения был контрольным. Диаметр местного отека, индуцированного внутридермальными иньекциями гистамина, служил биомаркером ответа.  Плазматические концентрации цетиризина подсчитывались при помощи UHPLC-MS/MS.

Медиана (диапазон) конечного периода  полувыведения цетиризина в плазме составляла 10 часов (7.9–16.5). Цетиризин значительно ингибировал  формирование местного отека, в сравнении с базовым уровнем до лечения.Максимальная ингибиция формирования местного отека после лечения  цетиризином перорально составляла 100%, в сравнении с диаметром местного отека до лечения.

Средняя (диапазон) IC₅₀- оценка уменьшения зоны местного отека составляла 0.33 µg/mL (0.07–0.45). Средняя оценка (диапазон) фактора сигмоидности составляла 1.8 (0.8–3.5). Также было проведено поведенческое исследование и не было обнаружено побочных эффектов, таких как седация.

Заключение

Эти результаты показывают,  что прием перорально  один раз в день 2-4 мг/кг цетиризина  у собак обеспечивает достаточный антигистаминный эффект. На основании этого экспериментального протокола   цетиризин может быть использован для лечения  воспаления, обусловленного гистамином, у собак, но необходимы дополнительные клинические исследования.

Введение

Обратные агонисты гистаминового 1 (Н1) рецептора, обычно называемые антагонистами Н1-рецептора или антигистаминными препаратами, часто используются для предотвращения аллергических реакций у людей [1,2,3]. Антигистаминные препараты можно разделить на антигистаминные препараты первого поколения (например, гидроксизин) и антигистаминные препараты второго поколения (например, цетиризин). Известно, что антигистаминные препараты первого поколения оказывают седативное действие благодаря антигистаминному воздействию на центральную нервную систему [4]. Напротив, седативный эффект не столь распространен среди эффектов антигистаминных препаратов второго поколения из-за их более высокого сродства к белку оттока P-гликопротеину в гематоэнцефалическом барьере [5,6,7].

В настоящее время в Европе существует несколько антигистаминных препаратов, разрешенных для применения у собак. Однако антигистаминные препараты   ранее назначались нелицензионно, поскольку научных данных о фармакокинетике (ПК) и фармакодинамике (ПД) было мало. Как PK, так и PD могут варьировать       у разных видов, поэтому эффективность у людей не является гарантией эффективности у собак. Например, антигистаминные препараты димедрол и клемастин обладают низкой биодоступностью, и было продемонстрировано, что клемастин обладает низким антигистаминным эффектом из-за низкой системной экспозиции после перорального применения у собак [8, 9].

По сравнению с клемастином антигистаминный ответ на антигистаминный препарат второго поколения цетиризин (1 мг/кг один раз в день) у собак более эффективен, примерно на 30-80%, с заметными различиями между животными и между исследованиями [10, 11]. Это можно сравнить с антигистаминным ответом после перорального введения 2 мг/кг гидроксизина, который составляет около 90% и демонстрирует меньшую межиндивидуальную вариабельность [12]. Гидроксизин метаболизируется до цетиризина, который считается активным веществом, вызывающим антигистаминную реакцию после введения гидроксизина.

В исследованиях Темизеля и др. [10] и Де Воса и др. [11] о концентрациях цетиризина в плазме крови не сообщалось, поэтому наиболее вероятным объяснением противоречивых результатов для гидроксизина и цетиризина являются различия в системном воздействии цетиризина из-за низкой дозы и, возможно, низкой биодоступности. Кроме того, отсутствуют данные, описывающие динамику концентрации цетиризина в плазме крови во времени и связывающие воздействие цетиризина с ответом с использованием фармакокинетических/фармакодинамических моделей (ПК/ПД). Таким образом, целью данного исследования было изучить воздействие цетиризина, вводимого перорально, связать воздействие с антигистаминным эффектом и указать на очевидные побочные эффекты.

Обсуждение

В этом исследовании  впервые сообщены плазматические концентрации цетиризина, профиль концентрация – время у цетиризина и фармакодинамические параметры для антигистаминного ответа после назначения цетиризина перорально у собак. Эти результаты указывают, что системное воздействие цетиризина после орального применения может ингибировать формирование местного отека, вызванное гистамином, до 100%. Антигистаминный  ответ в этом исследовании согласуется с антигистаминным ответом на цетиризин после назначения 2 мг/кг гидроксизина перорально один раз в сутки у собак, в то время как назначение цетиризина  орально в дозе 1 мг/кг один раз в сутки ведет к  менее выраженному антигистаминному ответу[10, 12]. Эти  противоречивые результаты могут быть обьяснены  недостаточным  содержанием цетиризина в плазме крови, когда использовались меньшие дозы,  чем использованные в настоящем исследовании. Вследствие довольно  длительного периода полураспада (медиана 10 часов) цетиризина, доза 2 мг/кг достаточна для поддержания плазматической  концентрации, превышающей  средний IC₅₀ показатель (0.33 µg/mL) в течение 24 часов.

Антигистаминные препараты широко используются в человеческой медицине. При применении у собак с атопическим дерматитом некоторые владельцы собак сообщают об удовлетворительном улучшении клинических симптомов[13].  В клинических исследованиях  результаты  лечения антигистаминными препаратами  более слабые: 0–30%  пациентов имели удовлетворительное улучшение состояния [14, 15, 16, 17]. Очень скудные доступные  данные по фармакокинетике/фармакокинетике (PK/PD) антигистаминных препаратов у собак делают интерпретацию этих данных трудной и невозможно оценить,  обеспечивает ли  доза препарата фармакологически релевантное воздействие. С этой точки зрения, необходимы дальнейшие экспериментальные PK/PD-  исследования антигистаминных препаратов, комбинированные с оценкой концентрации препарата в плазме  на момент наблюдения  в клинических исследованиях.

В клинических исследованиях с высоким качеством научных доказательств (т.е. рандомизированные, слепые и плацебо-контролируемые) результаты противоречат друг другу [17, 18]. Hsiao et al. [18]  были неспособны продемонстрировать какие –либо различия в оценках зуда между лечением цетиризином и контрольным лечением в исследовании популяции из 50 собак, в то время, как  Eichenseer et al. [17] сообщали о снижении зуда после лечения антигистаминными препаратами ( диметинден или хлорфирамин/гидроксизин) в перекрестном исследовании с использованием популяции из 20 собак.

После лечения в течение 24 часов  ни цетиризин в дозе 0,5 мг/кг, ни гидроксизин в дозе 2 мг/кг не были эффективны в предотвращении поражений кожи при экспериментально вызванном дерматите [19].  Доза цетиризина 0,5 мг/кг  вряд ли обеспечивает плазматические концентрации  выше эффективной (IC₅₀) оценки. Гидроксизин в дозе 2 мг/кг предотвращает образование местного отека и гиперемической реакции вследствие внутрикожных иньекций, главным образом, вследствие активного метаболита цетиризина [12]. Ослабление выраженности поражения кожи, показанное в исследовании Eichenseer et al. [17]  могло  наблюдаться вследствие более высокой общей дозы антигистаминных препаратов, вследствие  комбинирования двух различных антигистаминных препаратов.

Однако, влияние  антигистаминных препаратов  на клинические симптомы атопического дерматита, вероятно, ограничено. Наиболее вероятно, что медиаторы воспаления, иные чем гистамин, вовлечены в процесс при  атопическом дерматите  собак и эффективность антигистаминных препаратов выше, когда они используются профилактически, для того, чтобы предотвратить эффекты выпуска гистамина [20].Цетиризин должен, поэтому,назначаться до  появления клинических симптомов и преимущественно у пациентов со слабо выраженными симптомами [21]. Когда заболевание уже проявилось, антигистаминный эффект цетиризина ограничен назначением в качестве дополнительного препарата к  другим назначениям для контроля атопического дерматита [20, 22].

В нашем поведенческом исследовании не наблюдалось никаких побочных эффектов. Одной из наиболее распространенных нежелательных реакций на антигистаминные препараты у человека является сухость во рту, которая возникает в результате антагонистического воздействия на мускариновые рецепторы [23, 24]. В данном исследовании этого не наблюдалось у собак, у которых как питье воды, так и облизывание губ могли указывать на сухость во рту, поскольку это поведение не отличалось  у собак при лечении цетиризином от  собак, получавших контрольное лечение. Эти результаты являются обоснованными в свете того факта, что цетиризин обладает низким сродством к мускариновым рецепторам и высоким сродством и высокой селективностью к Н1-рецепторам [25]. Седация  может быть еще одной возможной нежелательной реакцией.

Клинический опыт и экспериментальные исследования показывают, что гидроксизин может вызывать легкое седативное действие у собак [12]. Однако цетиризин является субстратом для Р -гликопротеина и оказывает меньшее седативное действие, чем антигистаминные препараты, которые таковыми не являются, и поэтому, в большей степени проникают в центральную нервную систему [6]. В поведенческом исследовании, о котором здесь сообщается, не было обнаружено существенных различий в поведении, которое, как считается, указывает на степень седативного эффекта (сидение, лежание и активность) во время различных процедур. Это согласуется с низкой частотой встречаемости седации, о которой сообщалось в клинических исследованиях как на людях, так и на собаках [15, 18, 23].

Заключение

Цетиризин у собак  в дозе 2 мг/кг 1 раз в день является эффективным в предотвращении формирования местного отека, вызванного внутрикожными иньекциями гистамина без каких – либо очевидных побочных эффектов. Длительный период полураспада  цетиризина в плазме приводит к наличию плазматических концентраций  цетиризина, которые, вероятно, поддерживаются   на уровне выше  IC₅₀-показателя  для ингибиции местного отека  при использовании приема препарата один раз в сутки. Поэтому, цетиризин имеет потенциал для предотвращения симптомов  аллергических ответов, вызванных гистамином.  Маловероятно,  что цетиризин  у собак будет эффективен при развившихся симптомах атопического дерматита в качестве монотерапии, но он может  оказаться полезным как дополнение к другим препаратам.

Статьи по теме:

• Эффективность цетиризина гидрохлорида при зуде кошек с атопическим дерматитом: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование ( краткое содержание)
• Открытое клиническое исследование эффективности гидрохлорида цетиризина в лечении аллергического зуда у кошек
• Влияние димедрола и цетиризина на немедленную и позднюю фазу кожных аллергических реакций у здоровых собак: рандомизированное, двойное- слепое перекрестное исследование

Расскажите об этой странице друзьям!