Клинические симптомы у 28 биглей с болезнью Лафора в ретроспективной серии случаев

Journal of Veterinary Internal Medicine

September 2021

Перевод с англ.: ветеринар - невролог Васильев А В

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование  Клинические симптомы  и их прогрессирование у биглей с болезнью Лафора плохо описаны.

Цели  Описать клинические симптомы  у биглей с болезнью Лафора.

Животные   Двадцать восемь биглей с болезнью Лафора, подтвержденной генетическим тестированием или гистопатологией.

Методы   Ретроспективная мультицентровая серия случаев. Данные о породе, поле, возрасте, клинических симптомах, диагностических тестах и лечении были получены из файлов  госпитальных историй болезней. Владельцам была разослана анкета с вопросами о неврологическом дефиците, изменениях когнитивных функций, изменениях в поведении, реакции на лечение и времени выживания.

Результаты   Время появления клинических симптомов составило 8,3 года (среднее значение; диапазон 6,3-13,3). У всех собак были миоклонические эпизоды в качестве начального клинического симптома с тонико-клоническими судорожными припадками у n = 11/28 (39%) и n = 12/28 (43%), у которых  тонико-клонические судорожные  припадки развились позднее. Нарушения координации (n = 21/25; 84%), нарушение зрения (n = 15/26; 58%) и нарушение слуха (n = 13/26; 50%) развились позже. Снижение умственного развития проявлялось как потеря ранее приобретенных навыков (мочеиспускание; n = 8/25; 32%), трудностей при выполнении усвоенных заданий (n = 9/25; 36%) и трудности при изучении новых заданий (n = 7/23; 30%).

Общими изменениями в поведении были: повышенная чувствительность к свету (n = 20/26; 77%), пристальный взгляд в пространство (n = 16/25; 64%), снижение стрессоустойчивости (n = 15/26; 58%), повышенная чувствительность к шуму (n = 14/26; 54%) и тревога разлуки (n = 11/25; 44%). Двадцать одна собака была жива (средний возраст 11,9 лет; диапазон 9,8-18,6), и 7 собак умерли (средний возраст 12,1 года; диапазон 10,5-12,6) на момент написания статьи.

Выводы и клиническое значение   Болезнь Лафора у биглей вызывает значительные изменения в поведении и снижение умственных способностей, а также неврологические дефициты в дополнение к миоклоническим эпизодам и генерализованным тонико-клоническим судорожным припадкам. Тем не менее, можно ожидать относительно нормальной продолжительности жизни.

Введение

Болезнь Лафора - это неврологическое заболевание, вызванное аутосомно-рецессивным генетическим дефектом, приводящее к миоклонусу, а также к фокальным и генерализованным судорожным припадкам.^{1, 2} Она была обнаружена у людей в 1911 году, но с тех пор была описана у нескольких других видов, таких как собаки, кошки, крупный рогатый скот, африканская лисица и корелла.^3-8 У людей были выявлены два измененных гена: эпилепсия, прогрессирующий миоклонус типа 2A и 2B (EPM2A и EPM2B), кодирующие белки лафорин (фосфатаза, связывающая углеводы), и малин (убиквитинлигаза), соответственно.⁹ Отсутствие любого из этих белков приводит к плохо разветвленному гиперфосфорилированному гликогену, который осаждается, агрегируется и аккумулируется в тельцах Лафора в нейронах всех областей мозга, достигая наибольшей плотности в черной субстанции, зубчатом ядре и ядрах таламуса, что вызывает нарушение работы нейронов.^{9, 10} Точный механизм, с помощью которого эти отложения вызывают типичную миоклоническую эпилепсию, еще не полностью понят.⁹

У собак болезнь Лафора была изучена в когорте миниатюрных жесткошерстных такс в Великобритании.^{11, 12} Кроме того,  болезнь Лафора описана у нескольких других пород, включая бассет-хаунда, бигля, чихуахуа, французского бульдога, пойнтера,  миниатюрного пуделя и вельш-корги.^13-26 В целом, болезнь Лафора является редким неврологическим диагнозом у собак, причем в Германии чаще страдают бигли. Как и у миниатюрных такс, у этой породы был выявлен дефект 12-нуклеотидной повторяющейся последовательности, которая уникальна для гена NHLRC1 (EPM2B) собак.²⁰ Частые клинические симптомы включают миоклонические  эпизоды, спонтанные или вызываемые шумами или визуальными стимулами, гипнический миоклонус, а также генерализованные тонико-клонические судорожные припадки, которые обычно развиваются у собак в возрасте от 6 до 9 лет.^{13, 14, 20, 22, 24, 26}

У людей прогрессирование клинических симптомов приводит к трудноизлечимому миоклонусу, рефрактерным судорожным припадкам, психозу, тяжелой атаксии, нарушению зрения, слабоумию и смерти.⁹ Для собак аналогичная информация о прогрессировании клинических симптомов сообщалось лишь спорадически, за исключением миниатюрной жесткошерстной таксы, у которой было описано клиническое прогрессирование болезни Лафора, включая слабоумие, слепоту, агрессию по отношению к людям и другим собакам, глухоту и потерю навыков обучения.^{12, 22, 23} Аналогичная информация о клинических симптомах и их прогрессировании с течением времени недоступна для биглей. Поэтому целью данного исследования было описать клинические симптомы и их прогрессирование у более крупной группы биглей с подтвержденной болезнью Лафора.

ТАБЛИЦА 2. Резюме ответов на вопросник, отправленный владельцам  биглей с болезнью Лафора, относительно дополнительных неврологических нарушений, изменений когнитивных функций и поведенческих изменений (n = 28)

Обсуждение

В статье  сообщается о появлении и прогрессировании клинических признаков у 28 биглей с подтвержденной болезнью Лафора. Пострадавшие бигли страдали не только от миоклонических приступов и генерализованных тонико-клонических  судорожных припадков, но и, в большей степени, от очевидных изменений в поведении, снижения интеллекта и дополнительных неврологических  нарушений. Тем не менее, эти изменения, по-видимому, были приемлемы для владельцев, поскольку собаки умерли или были эутаназированы в возрасте, близком к нормальной продолжительности жизни биглей.

Появление клинических признаков в среднем в 8,3 года развилось относительно поздно, учитывая заболевание, вызванное лежащим в основе генетическим дефектом. В литературе в отчетах об отдельных случаях описан аналогичный возраст начала заболевания от 6 до 9 лет у 7 биглей.^{13, 14, 20, 24, 26} Французские бульдоги с болезнью Лафора, по-видимому, страдают в аналогичном возрасте от 7 до 9 лет, в то время как у миниатюрных жесткошерстных такс клинические признаки развиваются несколько раньше, в среднем в возрасте 6,9 лет (диапазон 3,5-12,0).^{12, 16, 17} В любом случае клинические признаки впервые наблюдаются владельцами у взрослых собак, тогда как у людей с болезнью Лафора первые симптомы проявляются в позднем детстве или подростковом возрасте (8-19 лет; пик: 14-16 лет)⁹.

Миоклонические эпизоды были начальным симптомом у всех собак, в то время как у 82% наблюдались генерализованные тонико-клонические  судорожные припадки либо как ранний клинический симптом, либо они развивались позже в ходе заболевания. Применялись различные методы лечения, включая противосудорожные препараты, а также изменения в питании. Оценить влияние любого из них на частоту миоклонических или генерализованных  судорожных припадков не представлялось возможным. Однако несколько владельцев собак, получавших леветирацетам (n = 7/10) или пирацетам (n = 2/4), сообщили о субъективном впечатлении о снижении частоты эпизодов миоклонии, хотя частота  их  не измерялась. Однако этот эффект может быть лишь временным, поскольку 50% владельцев сообщили о увеличении, в конечном счете, частоты эпизодов миоклонии независимо от используемого лекарственного препарата. Однако из этого исследования нельзя сделать никакого вывода об эффективном лечении. Аналогичным образом, в литературе имеются противоречивые результаты относительно потенциальных методов лечения миоклонических эпизодов у биглей..

  Временное улучшение миоклонических эпизодов наблюдалось у 2 биглей, получавших леветирацетам, что позволяет предположить, что леветирацетам может принести некоторую пользу, в то время как другой бигль реагировал исключительно на фирменную диету с высоким содержанием антиоксидантов.^{14, 20} Еще у 2 биглей наблюдалось заметное снижение количества и тяжести эпизодов миоклонии при лечении клоназепамом.²⁶ Однако до сих пор нет публикации, подтверждающей, что какое-либо лекарственное средство может надежно снизить частоту эпизодов миоклонии у собак с болезнью Лафора.

Несмотря на продолжающиеся миоклонические и генерализованные тонико-клонические  судорожные припадки, бигли с этим заболеванием могут иметь относительно нормальную продолжительность жизни. Средний возраст 21 собаки, все еще живой на момент написания статьи, составлял 11,9 года. Те, кто уже подвергся эвтаназии, достигли среднего возраста 12 лет, тогда как нормальная продолжительность жизни здоровых биглей составляет 12,8 лет.²⁷ Это является  отличием от людей с болезнью Лафора, у которых смерть обычно наступает в молодом взрослом возрасте в течение 10 лет с момента появления симптомов.⁹ Однако прогрессирование клинических симптомов может быть схожим у биглей и людей. Разный возраст при появлении клинических симптомов может фактически привести к разнице в ожидаемой продолжительности жизни у  обоих видов.

Клиницисты, вероятно, знают о типичных миоклонических и генерализованных тонико-клонических судорожных припадках у пораженных биглей, в то время как более слабо выраженные, дополнительные неврологические нарушения, изменения поведения и снижение когнитивных функций иногда могут быть упущены из виду. Однако, они не менее важны для владельца, поскольку негативно влияют на взаимодействие с владельцем собаки. Более чем у половины больных биглей развились другие неврологические расстройства, включая нарушения зрения и слуха, трудности при подъеме вверх, скованную походку и, в подавляющем большинстве (84%), нарушение координации.

 Это наблюдение коррелирует с результатами гистопатологического исследования, проведенного у бигля с болезнью Лафора, где тельца включения Лафора были особенно многочисленны в молекулярном слое мозжечка и в клетках Пуркинье.²⁴ Аналогичным образом, у людей сообщалось о мозжечковой атаксии,  как симптоме болезни Лафора после прогрессирования заболевания, в то время как атаксия, по-видимому, не является признаком прогрессирования  болезни Лафора у миниатюрных жесткошерстных такс, где были описаны слабоумие, слепота, агрессия по отношению к людям и другим собакам, глухота и потеря  навыков обучения.^{9, 12}

Половина гончих была подвержена нескольким изменениям в поведении, таким как сонливость, пристальное смотрение   в пространство, снижение стрессоустойчивости, тревожность, чувствительность к шуму, снижение игривости и частое моргание. В то время как другие изменения, такие как агрессия по отношению к людям и животным, изменения в цикле сна-бодрствования, навязчивость к владельцу и панические атаки наблюдались несколько реже. Эти изменения могут серьезно повлиять на индивидуальность собаки, однако общая озабоченность владельца тем, что их собака становится агрессивной, по-видимому, подвержена несколько меньшему основанию. Эпизоды агрессии по отношению к людям или другим домашним животным были пережиты владельцем только в 19% и 8% случаев, соответственно. Эти цифры могут утешить тех владельцев, которые обеспокоены тем, что их собака становится агрессивной вследствие болезни Лафора.

Очевидное снижение когнитивных функций, такое как как трудности при выполнении новых задач, выполнении известных задач, домашнему тренингу, нарушение ориентации в незнакомой обстановке, наблюдалось несколько реже (редко затрагивая более 40% собак) по сравнению с изменениями в поведении. У некоторых собак некоторые из этих клинических признаков упадка интеллекта сосуществовали, в то время как у других наблюдались только некоторые из этих признаков. Это означает, что различия между больными собаками не могут быть объяснены исключительно различиями в восприятии владельца (более внимательные по сравнению с менее внимательными владельцами), но могут, по крайней мере, частично отражать индивидуальные вариации феноменологии заболевания. Это изменение клинических симптомов, даже при точно такой же мутации у членов одной семьи, описано и для людей, что позволяет предположить, что экологические или пока неизвестные дополнительные генетические факторы могут влиять на фенотипическое проявление болезни Лафора.²⁸

Интерпретация результатов результатов, представленных выше, осложняется тем фактом, что некоторые из изменений, наблюдаемых у  больных собак (т. е. потеря навыков дрессировки, трудности с выполнением известных задач, трудности в освоении новых задач, нарушение ориентации в неизвестном окружении), могут быть частью нормального процесса старения или когнитивной дисфункции пожилых собак.^{29, 30} Однако величина этих поведенческих изменений, аналогичных тем, которые наблюдаются у собак с когнитивной дисфункцией, предполагает умственное снижение сверх той степени, которую можно ожидать у нормально стареющих собак.

Это предположение подтверждается тем фактом, что умственное снижение, характеризующееся быстро прогрессирующей деменцией с апраксией, также является признаком прогрессирования заболевания у людей с Лафорой.⁹ Следовательно, психические и поведенческие изменения, скорее всего, являются частью проявления болезни Лафора у биглей, а не физиологическими изменениями стареющих собак. Аналогичным образом, слабоумие, глухота, слепота, агрессия и потеря навыков дрессировки возникают у миниатюрных жесткошерстных такс, как только болезнь Лафора начинает прогрессировать.

Аналогичные изменения наблюдаются у собак с идиопатической эпилепсией.^{31, 32} Собаки с идиопатической эпилепсией подвержены риску развития когнитивной дисфункции, причем 13,4% страдают в возрасте до 8 лет и достигают пика в 14,2% у собак старше 14 лет.³² Этот риск еще больше возрастает у собак с кластерными припадками или высокой частотой припадков. Общими признаками когнитивной дисфункции у этих собак являются нарушение распознавания владельцев, трудности с ориентацией, тупой взгляд и потеря дома, снижение обучаемости, несоциальный страх, агрессия, поведение, требующее внимания, которые близки к клиническим признакам, наблюдаемым у биглей с болезнью  Лафора.^{31, 32} Обсуждаются две разные теории, объясняющие умственное снижение у собак с судорожными припадками. Либо судороги и деменция отражают общее основное заболевание, либо когнитивная дисфункция вызвана прогрессирующим повреждением головного мозга в результате судорожной активности.³² Оба механизма могут быть применимы и к болезни Лафора.

Поэтому трудно определить, являются ли описанные здесь психические и поведенческие изменения у биглей  проявлениями основного заболевания или вторичными по отношению к судорожной активности. Однако последнее менее вероятно, поскольку изменения в поведении и снижение умственных способностей наблюдаются у гораздо большей доли биглей с болезнью Лафора, чем у собак с когнитивной дисфункцией, связанной с идиопатической эпилепсией, в возрастной группе от 8,1 до 14 лет (5,3%), что является типичным периодом времени для проявления болезни Лафора у биглей.³²

Таким образом, невозможно определенно определить, вызваны ли изменения в поведении и умственное снижение, наблюдаемые у биглей с болезнью Лафора, самим заболеванием, судорожными припадками или лекарственными препаратами  от судорожных припадков, нормальным процессом старения, дополнительной возрастной когнитивной дисфункцией или различными комбинациями этих факторов.

Расскажите об этой странице друзьям!