Сокращенная статья
Пароксизмальные дискинезии представляют собой группу гиперкинетических двигательных расстройств, характеризующихся ограниченными эпизодами нарушенных движений, накладывающимися на фоновое состояние, при котором такие нарушения отсутствуют. Потери сознания не наблюдается. Эпизоды могут длиться секунды, минуты или часы, а начало и окончание двигательных нарушений являются резкими. Неврологическое обследование, как правило, нормальное в промежутках между эпизодами. Пароксизмальные дискинезии ассоциируются с широким спектром клинических проявлений, охватывающих различные этиологии. У людей различают три основные группы пароксизмальных дискинезий, основанные скорее на провоцирующих событиях, чем на клиническом проявлении: (1) пароксизмальная кинезигенная дискинезия (2) пароксизмальная некинезигенная дискинезия и (3) пароксизмальная дискинезия, вызванная физической нагрузкой. В последние годы наблюдается расширение спектра проявлений пароксизмальной дискинезии в связи с выявлением генов, ассоциированных с пароксизмальной дискинезией у людей (PRRT1, MR-1, SLC2A1 и KCNMA1) и собак (BCAN и PIGN).
Точный патофизиологический механизм, лежащий в основе клинических проявлений этих зарегистрированных мутаций, еще предстоит выяснить. Прогресс также достигнут в области иммунологии, и сообщалось о связи гиперчувствительности к глютену у бордер-терьеров с так называемым эпилептоидным судорожным синдромом собак. Целью этого обзора является синтез схемы классификации для ветеринарных пароксизмальных дискинезий путем рассмотрения систем организма человека и применения их к примерам из ветеринарии. Однако ожидается, что генетический прогресс значительно поможет в будущей стратификации и терапии пароксизмальных дискинезий у собак. Следовательно, системы классификации следует рассматривать как незавершенные работы, которые следует изменять по мере необходимости.
Введение
Пароксизмальные двигательные расстройства - это группа состояний, характеризующихся эпизодами аномальных движений, которые являются самоограничивающимися. Эпизоды безболезненны, вегетативные симптомы отсутствуют, сознание не нарушено и аномального постиктального поведения не наблюдается. Эпизоды могут длиться секунды, минуты или часы, при этом начало и конец нарушения движения являются резкими. В подавляющем большинстве случаев неврологическое обследование в промежутках между эпизодами проходит нормально. Многие из этих признаков помогают отличить пароксизмальные дискинезии от эпилептических судорожных припадков, которые являются одним из основных дифференциальных диагнозов этого состояния.
Клинические отчеты о пароксизмальных дискинезиях у животных расширили нашу базу знаний за последнее десятилетие, но система классификации пока не признана. Хотя в этих отчетах описываются различные дискинезии, каждое состояние фенотипически неотличимо от другого, если основываться только на наблюдении. Крайняя неоднородность клинических проявлений и различная степень тяжести фенотипа у людей позволяют предположить, что многие из этих расстройств могут оставаться незамеченными у домашних животных и они могут встречаться гораздо чаще, чем сообщается в литературе. Их сходство с эпилептическими судорожными припадками также иногда затрудняет их диагностику. Таким образом, распознавание остается важным, поскольку выявление более необычных клинических симптомов, связанных с пароксизмальными дискинезиями (например, тремор, подергивания, миоклонус и т.д.), несомненно, способствует классификации и впоследствии позволяет проводить успешную терапию.
Исторически сложилось так, что пароксизмальные дискинезии у людей были разделены в соответствии с этиологией (например, первичные, при которых очевидная причина не выявлена, и вторичные, при которых выявляется патология, которая может вызвать это состояние). Однако эволюционировали системы классификации, позволяющие разделять пароксизмальные дискинезии в соответствии с их причиной в виде мутации или провоцирующим событием, т.е. фактором окружающей среды или физиологическим стимулом. Мы рассматриваем эти схемы классификации и предлагаем этиологическую классификацию для ветеринарных пароксизмальных дискинезий, основанную на скудности представленной информации как о провоцирующих факторах, так и о генетических факторах.
Патогенез у человека
Патогенез пароксизмальной дискинезии остается неясным. Две основные теории, касающиеся причинности пароксизмальных дискинезий, заключаются в том, что они представляют собой либо эпилептическое расстройство, либо преходящую дисфункцию базальных ядер.
Подтверждение вовлечения базальных ганглиев возникает отчасти из-за исследований однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, указывающих на гиперактивность базальных ганглиев во время эпизодов пароксизмальной дискинезии (Berti et al., 2011) и выявление поражений, поражающих базальные ганглии при вторичной пароксизмальной дискинезии (Bax et al., 2005; Dale et al., 2009).. Однако нет убедительных доказательств, подтверждающих эту точку зрения. Исследования продемонстрировали, что синтез и хранение дофамина у пациентов с пароксизмальной дискинезией снижены, что приводит к хроническому увеличению количества и сродства постсинаптических дофаминовых рецепторов. Одна из гипотез предполагает, что внезапное чрезмерное высвобождение дофамина может стимулироваться алкоголем и кофе, что приводит к эпизодам пароксизмальной дискинезии (Lombroso, 1995).
Утверждалось, что пароксизмальная дискинезия может быть типом эпилептического расстройства. В ранних описаниях пароксизмальных дискинезий использовалась терминология ‘припадок, вызванный рефлекторным движением" из-за ассоциации эпизодов с внезапным движением или испугом (Gowers, 1881). Демонстрация того, что эпизоды могут быть купированы удалением кортикального рубца, подтвердила эту гипотезу (Falconer et al., 1963). Однако многие в настоящее время полагают, что, хотя патофизиологические механизмы, включающие ионные каналы, могут быть сходными при эпилептических судорожных припадках и пароксизмальных дискинезиях, эти два состояния остаются различными и иногда могут сосуществовать. Несколько пароксизмальных неврологических расстройств, которые не имеют эпилептического происхождения (например, эпизодическая атаксия 1-го и 2-го типов, семейная гемиплегическая мигрень), были связаны с различными мутациями генов ионных каналов, и эти же расстройства имеют значительное клиническое совпадение в проявлении и лечении, в сравнении с пароксизмальными дискинезиями (Ophoff et al., 1996). В этом контексте совместное возникновение эпилепсии и пароксизмальной дискинезии в некоторых семьях предполагает, что общая генетически детерминированная патофизиологическая аномалия функции ионных каналов по-разному выражена в ЦНС (Du et al., 2005).
Представление о том, что пароксизмальные дискинезии представляют собой каналопатии, подтверждается выявлением мутаций ионных каналов (KCNMA1 и SLC2A1) у некоторых пациентов (Erro et al., 2014), которые при различных обстоятельствах могут вызывать аномальную возбудимость в коре головного мозга и базальных ядрах. Например, можно наблюдать зависящую от возраста экспрессию различных субъединиц ионных каналов. Однако недавнее открытие ассоциации пароксизмальных дискинезий с мутациями неионных каналов (PRRT2 и MR-1), предположительно приводящими к аномальным белкам, которые не опосредуют функции каналов, опровергает эту теорию и предполагает возможность множественных механизмов, способствующих развитию пароксизмальных дискинезий (Erro et al., 2014).
Противоречия
Существуют разногласия относительно взаимосвязи между пароксизмальной дискинезией и эпилепсией. Сообщалось, что дискинезия на фоне эпилепсии является частью семейного пароксизмального двигательного расстройства у собак породы чинук (Packer et al., 2010). Однако, согласно современной ветеринарной литературе, это скорее исключение, чем правило, и сосуществование эпилепсии и дискинезии не означает, что они имеют общие патофизиологические характеристики; скорее, это может свидетельствовать о сопутствующих заболеваниях. Это осложняется клинической дифференциацией эпилептических припадков и пароксизмальных двигательных расстройств, поскольку они могут иметь сходные клинические характеристики (Donaldson et al., 2012).
Однако предположение о том, что диагнозом должна быть либо эпилепсия, либо двигательное расстройство, подразумевает, что эти два состояния не могут сосуществовать. У людей эпилепсия может не только маскироваться под двигательное расстройство, но и наблюдаться пароксизмальные двигательные расстройства, которые нелегко отличить от эпилептических припадков (Donaldson et al., 2012). Такая информационная предвзятость в опубликованной литературе была вызвана стратификацией отдельных лиц, т.е. диагноз был поставлен только тем, у кого были типичные признаки заболевания. Мы считаем, что существует гораздо большая фенотипическая гетерогенность в рамках этой категории заболеваний, чем сообщалось до сих пор, и что генетические и биохимические маркеры заболеваний при пароксизмальной дискинезии откроют путь для более детальных исследований фенотипа и лежащей в его основе биологии.
Идентификация
Диагноз пароксизмальная дискинезия ставится путем наблюдения за эпизодом и оценки двигательной активности, мышления, продолжительности, постиктального поведения и наличия вегетативных симптомов (Donaldson et al., 2012). Поскольку диагностика путем наблюдения не является надежным методом и может привести к неточностям, продолжаются споры относительно того, какой набор клинических симптомов с большей вероятностью указывает на эпилептический судорожный припадок или пароксизмальную дискинезию. Однако, биохимические и генетические маркеры доступны для некоторых пароксизмальных дискинезий у собак (в частности, для эпилептоидного судорожного синдрома собак и синдрома эпизодического падения кавалер кинг чарльз спаниеля, соответственно), и они только подтвердили подозрение на пароксизмальную дискинезию, а не на эпилепсию у этих пород (Forman et al., 2012).
Как следует из названия, все пароксизмальные дискинезии должны включать в себя ту или иную форму аномалий движения (Donaldson et al., 2012). Как правило, непроизвольное движение одной или нескольких конечностей указывает на пароксизмальную дискинезию (Black et al., 2014). Однако эти клинические симптомы неспецифичны и характерны для других преходящих расстройств, в частности эпилептических судорожных припадков, хотя частота таких движений обычно заметно снижена при пароксизмальной дискинезии, по сравнению с частотой, наблюдаемой при генерализованных тонико-клонических припадках; Donaldson et al., 2012).
В подтверждение диагноза пароксизмальной дискинезии может наблюдаться несколько дополнительных клинических признаков. Во-первых, во время генерализованных эпизодов может сохраняться сознание, несмотря на двигательные проявления во всех четырех конечностях (Black et al., 2014).И наоборот, при незначительных провалов в сознании, как правило, владелец собаки не в состоянии привлечь внимание своей собаки во время эпизода, например, окликнуть по имени или предложить миску с едой. Однако, если собака может ответить на такое действие, то считается, что сознание присутствует, и двигательное расстройство будет считаться более вероятным, по сравнению с генерализованным тонико-клоническим припадком, например, Black et al. (2014). Во-вторых, во время эпизодов пароксизмальной дискинезии может наблюдаться задержка прогрессирования от типичного дискинетического эпизода к генерализованному тонико-клоническому припадку (Donaldson et al., 2012). В-третьих, продолжительность эпизода при пароксизмальной дискинезии, как правило, намного больше, чем при эпилептических припадках (до 2 ч), хотя при обоих состояниях могут возникать более короткие эпизоды (Donaldson et al., 2012). Наконец, постиктальная фаза может отсутствовать даже после эпизодов пароксизмальной дискинезии, длящихся часами (Donaldson et al., 2012).
Консультационный кабинет редко является лучшим местом для обследования пациентов с такими состояниями у людей или ветеринаров, поскольку многие дискинезии поразительно зависят от конкретной ситуации и различаются по степени тяжести. По этой причине появление технологии смартфонов позволило лучше распознавать пароксизмальные дискинезии. Распознавание, основанное на клинической проницательности, жизненно важно для формирования основы для последующего диагностического процесса, хотя оно остается сложным и часто ставятся ошибочные диагнозы (Donaldson et al., 2012). Постановка правильного диагноза имеет прогностические последствия для людей, и это также может быть верно для собак. Например, некоторые пароксизмальные двигательные расстройства являются доброкачественными и самоограничивающимися (Forman et al., 2012; Urkasemsin and Olby, 2015; Lowrie and Garosi, 2016a). Наконец, дифференциация между различными типами пароксизмальной дискинезии может иметь важные последствия для лечения.
Классификация у людей
В ветеринарной медицине нет официальной классификации пароксизмальных дискинезий, и поэтому были предприняты попытки классифицировать их в соответствии с тремя основными системами классификации человека.
Клиническая классификация
Клинические проявления пароксизмальной дискинезии могут быть сложными. Движения, наблюдаемые у людей, могут быть дистоническими, атетотическими, хореическими или сочетаться с другими клиническими признаками (таблица 1; Демиркиран и Янкович, 1995). Термины пароксизмальная дискинезия и дистония часто используются взаимозаменяемо, но они определяют отдельные признаки, причем первый является клиническим заболеванием, а второй - клиническим признаком (Демиркиран и Янкович, 1995). Дистония - это клинический признак, который может проявляться при различных патологических процессах, включая пароксизмальную дискинезию (Демиркиран и Янкович, 1995). Она определяется как длительное непроизвольное сокращение группы мышц, приводящее к неправильным позам (Демиркиран и Янкович, 1995).
В отличие от других клинических признаков, связанных с двигательными расстройствами, при которых действие важно для распознавания, дистония уникальна тем, что ее легко идентифицировать по фотография или видеозаписи (например, изгибания тела в различные формы; Демиркиран и Янкович, 1995). В некоторых текстах дистонию путают с категорией двигательных расстройств (Рихтер и др., 2015), но здесь мы используем термин пароксизмальная дискинезия, чтобы охватить все формы пароксизмальных двигательных расстройств, независимо от их клинического проявления, в соответствии с терминологией человека (Демиркиран и Янкович, 1995).
Продолжительность эпизодов может сильно варьировать; поэтому клиническая классификация пароксизмальных дискинезий у людей, предложенная Демиркираном и Янковичем (1995), основана исключительно на факторах, провоцирующих эпизоды, а не на клиническом проявлении. Эта идея возникла из наблюдения, что каждый тип пароксизмальной дискинезии может проявляться дистонией, хореей, атетозом или сочетанием аномальных движений (Демиркиран и Янкович, 1995). Было предложено заменить термин "хореоатетоз" на "дискинезию", поскольку при этих расстройствах можно наблюдать различные движения (Демиркиран и Янкович, 1995). Классификация различает три категории, включая пароксизмальную кинезигенную дискинезию (вызывается резкими движениями), пароксизмальную некинезигенную дискинезию (возникает спонтанно в состоянии покоя) и пароксизмальную дискинезию, вызванную физической нагрузкой (провоцируется переутомлением; Демиркиран и Янкович, 1995).
После идентификации причины вторичная классификация основана на продолжительности: менее или равная 5 мин (короткая) или более 5 мин (длинная; Лотце и Янкович, 2003). Третичная классификация основана на предполагаемой этиологии: первичная (семейная или спорадическая) или вторичная (Лотце и Янкович, 2003; см. ниже). Эта описательная схема полезна при проведении клинических различий и идентификации фенотипов для исследований генетических ассоциаций у людей.
Пароксизмальные дискинезии представляют собой группу гиперкинетических двигательных расстройств, характеризующихся ограниченными эпизодами нарушенных движений, накладывающимися на фоновое состояние, при котором такие нарушения отсутствуют. Потери сознания не наблюдается. Эпизоды могут длиться секунды, минуты или часы, а начало и окончание двигательных нарушений являются резкими. Неврологическое обследование, как правило, нормальное в промежутках между эпизодами. Пароксизмальные дискинезии ассоциируются с широким спектром клинических проявлений, охватывающих различные этиологии. У людей различают три основные группы пароксизмальных дискинезий, основанные скорее на провоцирующих событиях, чем на клиническом проявлении: (1) пароксизмальная кинезигенная дискинезия (2) пароксизмальная некинезигенная дискинезия и (3) пароксизмальная дискинезия, вызванная физической нагрузкой. В последние годы наблюдается расширение спектра проявлений пароксизмальной дискинезии в связи с выявлением генов, ассоциированных с пароксизмальной дискинезией у людей (PRRT1, MR-1, SLC2A1 и KCNMA1) и собак (BCAN и PIGN).
Точный патофизиологический механизм, лежащий в основе клинических проявлений этих зарегистрированных мутаций, еще предстоит выяснить. Прогресс также достигнут в области иммунологии, и сообщалось о связи гиперчувствительности к глютену у бордер-терьеров с так называемым эпилептоидным судорожным синдромом собак. Целью этого обзора является синтез схемы классификации для ветеринарных пароксизмальных дискинезий путем рассмотрения систем организма человека и применения их к примерам из ветеринарии. Однако ожидается, что генетический прогресс значительно поможет в будущей стратификации и терапии пароксизмальных дискинезий у собак. Следовательно, системы классификации следует рассматривать как незавершенные работы, которые следует изменять по мере необходимости.
Введение
Пароксизмальные двигательные расстройства - это группа состояний, характеризующихся эпизодами аномальных движений, которые являются самоограничивающимися. Эпизоды безболезненны, вегетативные симптомы отсутствуют, сознание не нарушено и аномального постиктального поведения не наблюдается. Эпизоды могут длиться секунды, минуты или часы, при этом начало и конец нарушения движения являются резкими. В подавляющем большинстве случаев неврологическое обследование в промежутках между эпизодами проходит нормально. Многие из этих признаков помогают отличить пароксизмальные дискинезии от эпилептических судорожных припадков, которые являются одним из основных дифференциальных диагнозов этого состояния.
Клинические отчеты о пароксизмальных дискинезиях у животных расширили нашу базу знаний за последнее десятилетие, но система классификации пока не признана. Хотя в этих отчетах описываются различные дискинезии, каждое состояние фенотипически неотличимо от другого, если основываться только на наблюдении. Крайняя неоднородность клинических проявлений и различная степень тяжести фенотипа у людей позволяют предположить, что многие из этих расстройств могут оставаться незамеченными у домашних животных и они могут встречаться гораздо чаще, чем сообщается в литературе. Их сходство с эпилептическими судорожными припадками также иногда затрудняет их диагностику. Таким образом, распознавание остается важным, поскольку выявление более необычных клинических симптомов, связанных с пароксизмальными дискинезиями (например, тремор, подергивания, миоклонус и т.д.), несомненно, способствует классификации и впоследствии позволяет проводить успешную терапию.
Исторически сложилось так, что пароксизмальные дискинезии у людей были разделены в соответствии с этиологией (например, первичные, при которых очевидная причина не выявлена, и вторичные, при которых выявляется патология, которая может вызвать это состояние). Однако эволюционировали системы классификации, позволяющие разделять пароксизмальные дискинезии в соответствии с их причиной в виде мутации или провоцирующим событием, т.е. фактором окружающей среды или физиологическим стимулом. Мы рассматриваем эти схемы классификации и предлагаем этиологическую классификацию для ветеринарных пароксизмальных дискинезий, основанную на скудности представленной информации как о провоцирующих факторах, так и о генетических факторах.
Патогенез у человека
Патогенез пароксизмальной дискинезии остается неясным. Две основные теории, касающиеся причинности пароксизмальных дискинезий, заключаются в том, что они представляют собой либо эпилептическое расстройство, либо преходящую дисфункцию базальных ядер.
Подтверждение вовлечения базальных ганглиев возникает отчасти из-за исследований однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, указывающих на гиперактивность базальных ганглиев во время эпизодов пароксизмальной дискинезии (Berti et al., 2011) и выявление поражений, поражающих базальные ганглии при вторичной пароксизмальной дискинезии (Bax et al., 2005; Dale et al., 2009).. Однако нет убедительных доказательств, подтверждающих эту точку зрения. Исследования продемонстрировали, что синтез и хранение дофамина у пациентов с пароксизмальной дискинезией снижены, что приводит к хроническому увеличению количества и сродства постсинаптических дофаминовых рецепторов. Одна из гипотез предполагает, что внезапное чрезмерное высвобождение дофамина может стимулироваться алкоголем и кофе, что приводит к эпизодам пароксизмальной дискинезии (Lombroso, 1995).
Утверждалось, что пароксизмальная дискинезия может быть типом эпилептического расстройства. В ранних описаниях пароксизмальных дискинезий использовалась терминология ‘припадок, вызванный рефлекторным движением" из-за ассоциации эпизодов с внезапным движением или испугом (Gowers, 1881). Демонстрация того, что эпизоды могут быть купированы удалением кортикального рубца, подтвердила эту гипотезу (Falconer et al., 1963). Однако многие в настоящее время полагают, что, хотя патофизиологические механизмы, включающие ионные каналы, могут быть сходными при эпилептических судорожных припадках и пароксизмальных дискинезиях, эти два состояния остаются различными и иногда могут сосуществовать. Несколько пароксизмальных неврологических расстройств, которые не имеют эпилептического происхождения (например, эпизодическая атаксия 1-го и 2-го типов, семейная гемиплегическая мигрень), были связаны с различными мутациями генов ионных каналов, и эти же расстройства имеют значительное клиническое совпадение в проявлении и лечении, в сравнении с пароксизмальными дискинезиями (Ophoff et al., 1996). В этом контексте совместное возникновение эпилепсии и пароксизмальной дискинезии в некоторых семьях предполагает, что общая генетически детерминированная патофизиологическая аномалия функции ионных каналов по-разному выражена в ЦНС (Du et al., 2005).
Представление о том, что пароксизмальные дискинезии представляют собой каналопатии, подтверждается выявлением мутаций ионных каналов (KCNMA1 и SLC2A1) у некоторых пациентов (Erro et al., 2014), которые при различных обстоятельствах могут вызывать аномальную возбудимость в коре головного мозга и базальных ядрах. Например, можно наблюдать зависящую от возраста экспрессию различных субъединиц ионных каналов. Однако недавнее открытие ассоциации пароксизмальных дискинезий с мутациями неионных каналов (PRRT2 и MR-1), предположительно приводящими к аномальным белкам, которые не опосредуют функции каналов, опровергает эту теорию и предполагает возможность множественных механизмов, способствующих развитию пароксизмальных дискинезий (Erro et al., 2014).
Противоречия
Существуют разногласия относительно взаимосвязи между пароксизмальной дискинезией и эпилепсией. Сообщалось, что дискинезия на фоне эпилепсии является частью семейного пароксизмального двигательного расстройства у собак породы чинук (Packer et al., 2010). Однако, согласно современной ветеринарной литературе, это скорее исключение, чем правило, и сосуществование эпилепсии и дискинезии не означает, что они имеют общие патофизиологические характеристики; скорее, это может свидетельствовать о сопутствующих заболеваниях. Это осложняется клинической дифференциацией эпилептических припадков и пароксизмальных двигательных расстройств, поскольку они могут иметь сходные клинические характеристики (Donaldson et al., 2012).
Однако предположение о том, что диагнозом должна быть либо эпилепсия, либо двигательное расстройство, подразумевает, что эти два состояния не могут сосуществовать. У людей эпилепсия может не только маскироваться под двигательное расстройство, но и наблюдаться пароксизмальные двигательные расстройства, которые нелегко отличить от эпилептических припадков (Donaldson et al., 2012). Такая информационная предвзятость в опубликованной литературе была вызвана стратификацией отдельных лиц, т.е. диагноз был поставлен только тем, у кого были типичные признаки заболевания. Мы считаем, что существует гораздо большая фенотипическая гетерогенность в рамках этой категории заболеваний, чем сообщалось до сих пор, и что генетические и биохимические маркеры заболеваний при пароксизмальной дискинезии откроют путь для более детальных исследований фенотипа и лежащей в его основе биологии.
Идентификация
Диагноз пароксизмальная дискинезия ставится путем наблюдения за эпизодом и оценки двигательной активности, мышления, продолжительности, постиктального поведения и наличия вегетативных симптомов (Donaldson et al., 2012). Поскольку диагностика путем наблюдения не является надежным методом и может привести к неточностям, продолжаются споры относительно того, какой набор клинических симптомов с большей вероятностью указывает на эпилептический судорожный припадок или пароксизмальную дискинезию. Однако, биохимические и генетические маркеры доступны для некоторых пароксизмальных дискинезий у собак (в частности, для эпилептоидного судорожного синдрома собак и синдрома эпизодического падения кавалер кинг чарльз спаниеля, соответственно), и они только подтвердили подозрение на пароксизмальную дискинезию, а не на эпилепсию у этих пород (Forman et al., 2012).
Как следует из названия, все пароксизмальные дискинезии должны включать в себя ту или иную форму аномалий движения (Donaldson et al., 2012). Как правило, непроизвольное движение одной или нескольких конечностей указывает на пароксизмальную дискинезию (Black et al., 2014). Однако эти клинические симптомы неспецифичны и характерны для других преходящих расстройств, в частности эпилептических судорожных припадков, хотя частота таких движений обычно заметно снижена при пароксизмальной дискинезии, по сравнению с частотой, наблюдаемой при генерализованных тонико-клонических припадках; Donaldson et al., 2012).
В подтверждение диагноза пароксизмальной дискинезии может наблюдаться несколько дополнительных клинических признаков. Во-первых, во время генерализованных эпизодов может сохраняться сознание, несмотря на двигательные проявления во всех четырех конечностях (Black et al., 2014).И наоборот, при незначительных провалов в сознании, как правило, владелец собаки не в состоянии привлечь внимание своей собаки во время эпизода, например, окликнуть по имени или предложить миску с едой. Однако, если собака может ответить на такое действие, то считается, что сознание присутствует, и двигательное расстройство будет считаться более вероятным, по сравнению с генерализованным тонико-клоническим припадком, например, Black et al. (2014). Во-вторых, во время эпизодов пароксизмальной дискинезии может наблюдаться задержка прогрессирования от типичного дискинетического эпизода к генерализованному тонико-клоническому припадку (Donaldson et al., 2012). В-третьих, продолжительность эпизода при пароксизмальной дискинезии, как правило, намного больше, чем при эпилептических припадках (до 2 ч), хотя при обоих состояниях могут возникать более короткие эпизоды (Donaldson et al., 2012). Наконец, постиктальная фаза может отсутствовать даже после эпизодов пароксизмальной дискинезии, длящихся часами (Donaldson et al., 2012).
Консультационный кабинет редко является лучшим местом для обследования пациентов с такими состояниями у людей или ветеринаров, поскольку многие дискинезии поразительно зависят от конкретной ситуации и различаются по степени тяжести. По этой причине появление технологии смартфонов позволило лучше распознавать пароксизмальные дискинезии. Распознавание, основанное на клинической проницательности, жизненно важно для формирования основы для последующего диагностического процесса, хотя оно остается сложным и часто ставятся ошибочные диагнозы (Donaldson et al., 2012). Постановка правильного диагноза имеет прогностические последствия для людей, и это также может быть верно для собак. Например, некоторые пароксизмальные двигательные расстройства являются доброкачественными и самоограничивающимися (Forman et al., 2012; Urkasemsin and Olby, 2015; Lowrie and Garosi, 2016a). Наконец, дифференциация между различными типами пароксизмальной дискинезии может иметь важные последствия для лечения.
Классификация у людей
В ветеринарной медицине нет официальной классификации пароксизмальных дискинезий, и поэтому были предприняты попытки классифицировать их в соответствии с тремя основными системами классификации человека.
Клиническая классификация
Клинические проявления пароксизмальной дискинезии могут быть сложными. Движения, наблюдаемые у людей, могут быть дистоническими, атетотическими, хореическими или сочетаться с другими клиническими признаками (таблица 1; Демиркиран и Янкович, 1995). Термины пароксизмальная дискинезия и дистония часто используются взаимозаменяемо, но они определяют отдельные признаки, причем первый является клиническим заболеванием, а второй - клиническим признаком (Демиркиран и Янкович, 1995). Дистония - это клинический признак, который может проявляться при различных патологических процессах, включая пароксизмальную дискинезию (Демиркиран и Янкович, 1995). Она определяется как длительное непроизвольное сокращение группы мышц, приводящее к неправильным позам (Демиркиран и Янкович, 1995).
В отличие от других клинических признаков, связанных с двигательными расстройствами, при которых действие важно для распознавания, дистония уникальна тем, что ее легко идентифицировать по фотография или видеозаписи (например, изгибания тела в различные формы; Демиркиран и Янкович, 1995). В некоторых текстах дистонию путают с категорией двигательных расстройств (Рихтер и др., 2015), но здесь мы используем термин пароксизмальная дискинезия, чтобы охватить все формы пароксизмальных двигательных расстройств, независимо от их клинического проявления, в соответствии с терминологией человека (Демиркиран и Янкович, 1995).
Продолжительность эпизодов может сильно варьировать; поэтому клиническая классификация пароксизмальных дискинезий у людей, предложенная Демиркираном и Янковичем (1995), основана исключительно на факторах, провоцирующих эпизоды, а не на клиническом проявлении. Эта идея возникла из наблюдения, что каждый тип пароксизмальной дискинезии может проявляться дистонией, хореей, атетозом или сочетанием аномальных движений (Демиркиран и Янкович, 1995). Было предложено заменить термин "хореоатетоз" на "дискинезию", поскольку при этих расстройствах можно наблюдать различные движения (Демиркиран и Янкович, 1995). Классификация различает три категории, включая пароксизмальную кинезигенную дискинезию (вызывается резкими движениями), пароксизмальную некинезигенную дискинезию (возникает спонтанно в состоянии покоя) и пароксизмальную дискинезию, вызванную физической нагрузкой (провоцируется переутомлением; Демиркиран и Янкович, 1995).
После идентификации причины вторичная классификация основана на продолжительности: менее или равная 5 мин (короткая) или более 5 мин (длинная; Лотце и Янкович, 2003). Третичная классификация основана на предполагаемой этиологии: первичная (семейная или спорадическая) или вторичная (Лотце и Янкович, 2003; см. ниже). Эта описательная схема полезна при проведении клинических различий и идентификации фенотипов для исследований генетических ассоциаций у людей.
Таблица 1. Клинические признаки, связанные с пароксизмальными дискинезиями.
Этиологическая классификация
Большинство пароксизмальных двигательных расстройств у людей классифицируются как первичные, то есть идиопатической или семейной этиологии, а не как часть дегенеративного процесса. Термин ‘первичный’ применяется к пароксизмальным дискинезиям, которые не связаны с неврологическими симптомами между эпизодами и у которых нет признаков патологических отклонений (Albanese et al., 2013). Другие причины у людей включают вторичную или симптоматическую дискинезию, возникающую в результате структурных поражений центральной нервной системы, таких как рассеянный склероз (Лотце и Янкович, 2003). Вторичные пароксизмальные дискинезии, как правило, сопровождаются дополнительными неврологическими признаками, которые сохраняются между эпизодами (Лотце и Янкович, 2003).
Генетическая классификация
Генетическое секвенирование выявило четыре причинные генетические мутации, относящиеся к пароксизмальным дискинезиям у людей: трансмембранный белок-2, богатый пролином (PRRT2), регулятор миофибриллогенеза-1 (MR-1), кальцийактивируемый калиевый канал, подсемейство M, альфа-член-1 (KCNMA1) и транспортер глюкозы-1 (SLC2A1) гены (Erro и др., 2014). Плейотропия относится к разнообразию клинических проявлений, которые одна генная мутация может вызывать у разных пораженных индивидуумов, и это общая черта генетических мутаций, связанных с пароксизмальной дискинезией (Erro et al., 2014). Примером этого является мутация PRRT2, которая может вызывать различные состояния, включая доброкачественную семейную детскую эпилепсию, инфантильную судороги с синдромом хореоатетоза и пароксизмальной дискинезии (Heron and Dibbens, 2013). Другие генетические мутации при пароксизмальных дискинезиях также демонстрируют выраженную плейотропию, например, MR-1 и SLC2A1 (Erro et al., 2014). Более того, не все пациенты с пароксизмальной дискинезией имеют мутации в этих генах (Erro et al., 2014). Следовательно, в данном случае следует отказаться от менделевского понятия "один ген/один фенотип", что затрудняет генетическую классификацию этих расстройств. Генетическая классификация в ветеринарии обсуждается позже.
Диагностика пароксизмальной дискинезии у собак
Важно сначала определить, действительно ли пароксизмальные движения собаки отражают пароксизмальную дискинезию. Предпочтительный подход авторов - диагностика путем осмотра, сбора анамнеза и клинических проявлений эпизодов. Для большинства пароксизмальных дискинезий не существует специфических биологических маркеров, которые могли бы точно идентифицировать состояние. Доступно множество диагностических тестов (например, МРТ и анализ спинномозговой жидкости), которые часто требуют дорогостоящего оборудования и инвазивных и трудоемких методов. В конечном счете, диагностическая ценность этих процедур по сравнению с клинической оценкой ограничена. Подобные тесты не дают повода для клинической нерешительности из-за высокой вероятности получения нормальных результатов, отражающих функциональное происхождение многих из этих расстройств (Forman et al., 2012; Лоури и Гарози, 2016a). Однако их полезность становится важной при рассмотрении вопроса о том, является ли пароксизмальная дискинезия первичной или вторичной.
Определенные породные особенности могут помочь в постановке окончательного диагноза. Например, диагностика синдрома эпизодического падения у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей включает генетическое тестирование, в то время как эпилептоидный судорожный синдром собак у бордер-терьера требует серологического тестирования на специфические к глютену антитела (Lowrie et al., 2015). Хотя об этом не сообщается, авторы диагностировали внутричерепные поражения, связанные с пароксизмальной дискинезией, у двух собак. Потенциально, это может представлять собой вторичный пароксизмальную дискинезию, хотя представляется маловероятным, что эти поражения привели к пароксизмальной дискинезии; скорее, они усугубляли субклиническую форму пароксизмальной дискинезии, которая потенциально могла разрешиться или ослабнуть при лечении первичного состояния.
Таким образом, МРТ головного мозга и анализ ликвора представляются логичным диагностическим выбором, хотя диагностическая эффективность передовых методов нейровизуализации у собак с видеозаписями и данными истории болезни, подтверждающими пароксизмальную дискинезию, без неврологического дефицита, невелика (Lowrie and Garosi, 2016a). Кроме того, у собак была задокументирована дискинезия, вызываемая лекарственными препаратами, и имеются сообщения о случаях с применением фенобарбитала и пропофола. Поэтому сбор анамнеза имеет решающее значение перед началом исследований (Kube et al., 2006; Mitek et al., 2013).
Ветеринарная классификация
Самые ранние сообщения о пароксизмальной дискинезии у собак относятся к концу 1960-х годов (Meyers et al., 1969). Ограниченное число случаев за этот период, скорее всего, свидетельствует о плохом выявлении, а не о сниженной заболеваемости, поскольку технология смартфонов позволила владельцам собак записывать эпизоды дома. Породы собак, у которых зафиксирована пароксизмальная дискинезия, включают бордер-терьера, боксера, кавалер-кинг-чарльз-спаниеля, чинука, далматина, курцхаара, золотистого ретривера, джек-рассел-терьера, лабрадора, норвич-терьера, шотландского терьера, шелти и ирландского мягкошерстного пшеничного терьера.
Синдромы дискинезии собак обладают значительной степенью фенотипической изменчивости, и часто наблюдается фенотипическое совпадение. Все они имеют общие клинические симптомы, сопоставимые с пароксизмальной некинезигенной дискинезией у людей, за исключением курцхаара, у которого пароксизмальная дискинезия напоминает пароксизмальную кинезигенную дискинезию (Харкорт-Браун, 2008). Таким образом, клиническая классификация в соответствии с человеческими критериями затруднена, поскольку разнообразие состояний, о которых сообщалось у людей, не было выявлено у животных. Неясно, будут ли классификации людей полезны для ветеринарных пациентов, хотя сообщалось о нарушениях, напоминающих пароксизмальную кинезигенную дискинезию и пароксизмальную некинезигенную дискинезию у собак. Однако, поскольку подавляющее большинство отчетов о состоянии собак совместимо с пароксизмальной некинезигенной дискинезией, эта классификация должна быть принята для ветеринарии, с оговоркой, что пароксизмальная некинезигенная дискинезией может потребовать дальнейшей подклассификации, по мере расширения нашего понимания.
Ветеринарная классификация в соответствии с генетическими мутациями находится в зачаточном состоянии, и существует только два вида пароксизмальной дискинезии, при которых была идентифицирована причинная мутация (Gill et al., 2012; Колически и др., 2016). Как таковая, эта система, вероятно, станет более актуальной по мере выявления дальнейших мутаций. Следовательно, мы предлагаем клиническую классификацию с системой подклассификации в соответствии с вероятной этиологией. Известные причины пароксизмальной дискинезии у собак до сих пор ограничены генетическими (Forman et al., 2012; Gill et al., 2012; Колически и др., 2016), медикаментозными (Kube et al., 2006) и диетическими факторами (Lowrie et al., 2015). Наблюдения авторов заключаются в том, что вторичные пароксизмальные дискинезии встречаются, но гораздо реже.
Предлагаемая система классификации у собак
Ниже мы описываем и классифицируем состояния, выделяя заболевания с определяющими клиническими признаками, а не перечисляя признаки, которые похожи.
Генетические причины
Первой генетически картированной пароксизмальной дискинезией у животных-компаньонов был синдром эпизодического падения у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей (Forman et al., 2012; Gill et al., 2012). Эпизоды были вызваны стрессом или возбуждением и характеризовались прогрессирующим гипертонусом в грудных и тазовых конечностях, что приводило к характерной позе ‘выслеживания оленя’ или ‘молитвы’. Синдром эпизодического падения - это пароксизмальная некинезигенная дискинезия с клиническим началом в возрасте от 14 недель до 4 лет (Herrtage and Palmer, 1983). Мутация была охарактеризована как делеция, затрагивающая ген бревикана (BCAN), который кодирует специфичный для мозга компонент протеогликанового комплекса внеклеточного матрикса и имеет аутосомно-рецессивный способ наследования (Forman et al., 2012; Gill et al., 2012). Считается, что этот комплекс участвует в гомеостазе, и мутации этого белка приводят к нарушению аксональной проводимости и синаптической стабильности (Forman et al., 2012; Gill et al., 2012).
Было зарегистрировано два случая бессимптомных гомозиготных индивидуумов, и этому есть два возможных объяснения. Во-первых, у этих собак, возможно, был более низкий уровень активности, и, следовательно, они не подвергались нагрузкам, необходимым для запуска эпизода синдрома эпизодического падения. В качестве альтернативы, они могли компенсировать свое состояние снижением уровня активности. У грызунов, носителей мутации, отсутствуют клинические симптомы (Forman et al., 2012), что может свидетельствовать об отсутствии триггеров эпизодов в их окружении. Интересно, что в некоторых случаях синдром эпизодического падения самоограничивается (Forman et al., 2012). Было высказано предположение, что компенсаторные пути, включающие повышенную регуляцию других протеогликанов, могли бы объяснить это очевидное разрешение.
Имеется сообщение о мягкошерстных пшеничных терьерах с пароксизмальной дискинезией, напоминающей пароксизмальную некинезигенную дискинезию (Колически и др., 2016). Это состояние имеет много общих черт с другими пароксизмальными дискинезиями у собак, хотя недавно мутация в гене PIGN была связана с этим состоянием (Колически и др., 2016). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным образом (Колически и др., 2016). Ген PIGN кодирует гликозилфосфатидилинозитольные якоря, которые прикрепляют множество различных белков к клеточным поверхностям (Колически и др., 2016). У людей эта же мутация вызывает отчетливый фенотип, известный как множественные врожденные аномалии - синдром гипотонии-судорог 1 (MCASH1; Колически и др., 2016). На сегодняшний день мутация гена PIGN не была связана с пароксизмальной дискинезией у людей.
Читать далее
Большинство пароксизмальных двигательных расстройств у людей классифицируются как первичные, то есть идиопатической или семейной этиологии, а не как часть дегенеративного процесса. Термин ‘первичный’ применяется к пароксизмальным дискинезиям, которые не связаны с неврологическими симптомами между эпизодами и у которых нет признаков патологических отклонений (Albanese et al., 2013). Другие причины у людей включают вторичную или симптоматическую дискинезию, возникающую в результате структурных поражений центральной нервной системы, таких как рассеянный склероз (Лотце и Янкович, 2003). Вторичные пароксизмальные дискинезии, как правило, сопровождаются дополнительными неврологическими признаками, которые сохраняются между эпизодами (Лотце и Янкович, 2003).
Генетическая классификация
Генетическое секвенирование выявило четыре причинные генетические мутации, относящиеся к пароксизмальным дискинезиям у людей: трансмембранный белок-2, богатый пролином (PRRT2), регулятор миофибриллогенеза-1 (MR-1), кальцийактивируемый калиевый канал, подсемейство M, альфа-член-1 (KCNMA1) и транспортер глюкозы-1 (SLC2A1) гены (Erro и др., 2014). Плейотропия относится к разнообразию клинических проявлений, которые одна генная мутация может вызывать у разных пораженных индивидуумов, и это общая черта генетических мутаций, связанных с пароксизмальной дискинезией (Erro et al., 2014). Примером этого является мутация PRRT2, которая может вызывать различные состояния, включая доброкачественную семейную детскую эпилепсию, инфантильную судороги с синдромом хореоатетоза и пароксизмальной дискинезии (Heron and Dibbens, 2013). Другие генетические мутации при пароксизмальных дискинезиях также демонстрируют выраженную плейотропию, например, MR-1 и SLC2A1 (Erro et al., 2014). Более того, не все пациенты с пароксизмальной дискинезией имеют мутации в этих генах (Erro et al., 2014). Следовательно, в данном случае следует отказаться от менделевского понятия "один ген/один фенотип", что затрудняет генетическую классификацию этих расстройств. Генетическая классификация в ветеринарии обсуждается позже.
Диагностика пароксизмальной дискинезии у собак
Важно сначала определить, действительно ли пароксизмальные движения собаки отражают пароксизмальную дискинезию. Предпочтительный подход авторов - диагностика путем осмотра, сбора анамнеза и клинических проявлений эпизодов. Для большинства пароксизмальных дискинезий не существует специфических биологических маркеров, которые могли бы точно идентифицировать состояние. Доступно множество диагностических тестов (например, МРТ и анализ спинномозговой жидкости), которые часто требуют дорогостоящего оборудования и инвазивных и трудоемких методов. В конечном счете, диагностическая ценность этих процедур по сравнению с клинической оценкой ограничена. Подобные тесты не дают повода для клинической нерешительности из-за высокой вероятности получения нормальных результатов, отражающих функциональное происхождение многих из этих расстройств (Forman et al., 2012; Лоури и Гарози, 2016a). Однако их полезность становится важной при рассмотрении вопроса о том, является ли пароксизмальная дискинезия первичной или вторичной.
Определенные породные особенности могут помочь в постановке окончательного диагноза. Например, диагностика синдрома эпизодического падения у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей включает генетическое тестирование, в то время как эпилептоидный судорожный синдром собак у бордер-терьера требует серологического тестирования на специфические к глютену антитела (Lowrie et al., 2015). Хотя об этом не сообщается, авторы диагностировали внутричерепные поражения, связанные с пароксизмальной дискинезией, у двух собак. Потенциально, это может представлять собой вторичный пароксизмальную дискинезию, хотя представляется маловероятным, что эти поражения привели к пароксизмальной дискинезии; скорее, они усугубляли субклиническую форму пароксизмальной дискинезии, которая потенциально могла разрешиться или ослабнуть при лечении первичного состояния.
Таким образом, МРТ головного мозга и анализ ликвора представляются логичным диагностическим выбором, хотя диагностическая эффективность передовых методов нейровизуализации у собак с видеозаписями и данными истории болезни, подтверждающими пароксизмальную дискинезию, без неврологического дефицита, невелика (Lowrie and Garosi, 2016a). Кроме того, у собак была задокументирована дискинезия, вызываемая лекарственными препаратами, и имеются сообщения о случаях с применением фенобарбитала и пропофола. Поэтому сбор анамнеза имеет решающее значение перед началом исследований (Kube et al., 2006; Mitek et al., 2013).
Ветеринарная классификация
Самые ранние сообщения о пароксизмальной дискинезии у собак относятся к концу 1960-х годов (Meyers et al., 1969). Ограниченное число случаев за этот период, скорее всего, свидетельствует о плохом выявлении, а не о сниженной заболеваемости, поскольку технология смартфонов позволила владельцам собак записывать эпизоды дома. Породы собак, у которых зафиксирована пароксизмальная дискинезия, включают бордер-терьера, боксера, кавалер-кинг-чарльз-спаниеля, чинука, далматина, курцхаара, золотистого ретривера, джек-рассел-терьера, лабрадора, норвич-терьера, шотландского терьера, шелти и ирландского мягкошерстного пшеничного терьера.
Синдромы дискинезии собак обладают значительной степенью фенотипической изменчивости, и часто наблюдается фенотипическое совпадение. Все они имеют общие клинические симптомы, сопоставимые с пароксизмальной некинезигенной дискинезией у людей, за исключением курцхаара, у которого пароксизмальная дискинезия напоминает пароксизмальную кинезигенную дискинезию (Харкорт-Браун, 2008). Таким образом, клиническая классификация в соответствии с человеческими критериями затруднена, поскольку разнообразие состояний, о которых сообщалось у людей, не было выявлено у животных. Неясно, будут ли классификации людей полезны для ветеринарных пациентов, хотя сообщалось о нарушениях, напоминающих пароксизмальную кинезигенную дискинезию и пароксизмальную некинезигенную дискинезию у собак. Однако, поскольку подавляющее большинство отчетов о состоянии собак совместимо с пароксизмальной некинезигенной дискинезией, эта классификация должна быть принята для ветеринарии, с оговоркой, что пароксизмальная некинезигенная дискинезией может потребовать дальнейшей подклассификации, по мере расширения нашего понимания.
Ветеринарная классификация в соответствии с генетическими мутациями находится в зачаточном состоянии, и существует только два вида пароксизмальной дискинезии, при которых была идентифицирована причинная мутация (Gill et al., 2012; Колически и др., 2016). Как таковая, эта система, вероятно, станет более актуальной по мере выявления дальнейших мутаций. Следовательно, мы предлагаем клиническую классификацию с системой подклассификации в соответствии с вероятной этиологией. Известные причины пароксизмальной дискинезии у собак до сих пор ограничены генетическими (Forman et al., 2012; Gill et al., 2012; Колически и др., 2016), медикаментозными (Kube et al., 2006) и диетическими факторами (Lowrie et al., 2015). Наблюдения авторов заключаются в том, что вторичные пароксизмальные дискинезии встречаются, но гораздо реже.
Предлагаемая система классификации у собак
Ниже мы описываем и классифицируем состояния, выделяя заболевания с определяющими клиническими признаками, а не перечисляя признаки, которые похожи.
Генетические причины
Первой генетически картированной пароксизмальной дискинезией у животных-компаньонов был синдром эпизодического падения у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей (Forman et al., 2012; Gill et al., 2012). Эпизоды были вызваны стрессом или возбуждением и характеризовались прогрессирующим гипертонусом в грудных и тазовых конечностях, что приводило к характерной позе ‘выслеживания оленя’ или ‘молитвы’. Синдром эпизодического падения - это пароксизмальная некинезигенная дискинезия с клиническим началом в возрасте от 14 недель до 4 лет (Herrtage and Palmer, 1983). Мутация была охарактеризована как делеция, затрагивающая ген бревикана (BCAN), который кодирует специфичный для мозга компонент протеогликанового комплекса внеклеточного матрикса и имеет аутосомно-рецессивный способ наследования (Forman et al., 2012; Gill et al., 2012). Считается, что этот комплекс участвует в гомеостазе, и мутации этого белка приводят к нарушению аксональной проводимости и синаптической стабильности (Forman et al., 2012; Gill et al., 2012).
Было зарегистрировано два случая бессимптомных гомозиготных индивидуумов, и этому есть два возможных объяснения. Во-первых, у этих собак, возможно, был более низкий уровень активности, и, следовательно, они не подвергались нагрузкам, необходимым для запуска эпизода синдрома эпизодического падения. В качестве альтернативы, они могли компенсировать свое состояние снижением уровня активности. У грызунов, носителей мутации, отсутствуют клинические симптомы (Forman et al., 2012), что может свидетельствовать об отсутствии триггеров эпизодов в их окружении. Интересно, что в некоторых случаях синдром эпизодического падения самоограничивается (Forman et al., 2012). Было высказано предположение, что компенсаторные пути, включающие повышенную регуляцию других протеогликанов, могли бы объяснить это очевидное разрешение.
Имеется сообщение о мягкошерстных пшеничных терьерах с пароксизмальной дискинезией, напоминающей пароксизмальную некинезигенную дискинезию (Колически и др., 2016). Это состояние имеет много общих черт с другими пароксизмальными дискинезиями у собак, хотя недавно мутация в гене PIGN была связана с этим состоянием (Колически и др., 2016). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным образом (Колически и др., 2016). Ген PIGN кодирует гликозилфосфатидилинозитольные якоря, которые прикрепляют множество различных белков к клеточным поверхностям (Колически и др., 2016). У людей эта же мутация вызывает отчетливый фенотип, известный как множественные врожденные аномалии - синдром гипотонии-судорог 1 (MCASH1; Колически и др., 2016). На сегодняшний день мутация гена PIGN не была связана с пароксизмальной дискинезией у людей.
Читать далее