Влияние длительного применения фенобарбитала или бромида калия на фармакокинетику леветирацетама у собак с эпилепсией

March/April 2015

 

Леветирацетам является часто применяющимся дополнительным противоэпилептическим препаратом у собак с рефрактерными судорожными припадками. Одновременное назначение фенобарбитала влияет на распределение леветирацетама у здоровых собак.

Оценить фармакокинетику леветирацетама у собак с эпилепсией при назначении одновременно с другими противоэпилептическими препаратами.

Восемнадцать собак, имевших владельцев, получавших лечение леветирацетамом и фенобарбиталом (PBгруппа, n = 6), леветирацетамом и калия бромидом (BRгруппа, n = 6), или леветирацетамом, фенобарбиталом и бромидом (PB–BRгруппа, n = 6).

Проспективное фармакокинетическое исследование. Образцы крови забирались через 0, 1, 2, 4, и 6 часов после назначения леветирацетама. Концентрации леветирацетама определялись при помощи жидкостной хроматографии высокого давления. Для учета различий дозы среди собак концентрации леветирацетама были нормализованы к средней дозе исследования (26.4 mg/kg). Фармакокинетический анализ был выполнен на скорректированных концентрациях, с использованием модельно независимого метода и зоны под кривой (AUC), рассчитанной для последней измеренной временной точки.

В  сравнении с  PBи  PB–BR группами,  BR группа имела значптельно более высокий пик концентрации  (Cmax) (73.4 ± 24.0 против 37.5 ± 13.7 и 26.5 ± 8.96 μg/mL, соответственно, P < .001) и AUC (329 ± 114 против 140 ± 64.7 и  98.7 ± 42.2 h*μg/mL, соответственно, P < .001), и значительно более низкий клиренс  (CL/F) (71.8 ± 22.1 против 187 ± 81.9 и 269 ± 127 mL/h/kg,соответственно, P = .028).

Одновременное назначение  только фенобарбитала или фенобарбитала с бромидами увеличивает клиренс леветирацетама у собак с эпилепсией, в сравнении с одновременным назначением только бромидов. Может быть показано увеличение дозы леветирацетама при использовании его у собак как дополнительного препарата вместе с фенобарбиталом.

 

Леветирацетам является структурно новым антиэпилептическим препаратом второго поколения, который был разрешен для применения в 1999 г для дополнительного лечения парциальных припадков у людей. Он имеет уникальный механизм действия, с использованием селективного свызывания с пресинаптическим протеином SVA2, тем самым модулируя выпуск нейротрансмиттеров.[1] Леветирацетам имеет несколько полезных фармакологических особенностей в отношении его использования как дополнительного  противоэпилептического препарата, включая высокую биодоступность, ограниченный метаболизм в печени, минимальное влияние на распределение других антиэпилептических препаратов и высокий терапевтический индекс .[2]Леветирацетам эффективен в лечении парциальных и генерализованных судорожных припадков, ассоциированных с различными эпилептическими синдромами как у взрослых, так и у детей.[3] На основании обещающих результатов у людей, леветирацетам с увеличивающейся частотой используется в ветеринарной медицине для лечения эпилепсии.[4-6]

 

Имеются несколько опубликованных сообщений, описывающих фармакокинетику леветирацетама у здоровых собак.  Исследования описывали распределение единичной дозы леветирацетама при оральном, подкожном и внутривенном введении[7-10] и после повторного орального дозирования.[11]  Однако, этот препарат часто используется как дополнительный препарат и эффект одновременного назначения других противоэпилептических препаратов на фармакокинетику леветирацетама не полностью оценен у собак. У здоровых лабораторных собак одновременное назначение леветирацетама и фенобарбитала приводит к значительному увеличению орального клиренса леветирацетама, с более низким пиком концентраций и более коротким периодом полувыведения.[12] Информация о распределении леветирацетама при назначении его в качестве монопрепарата и в качестве дополнительного препарата у собак с естественно встречающейся эпилепсией ограничена.

 

Для изучения потенциального эффекта одновременного назначения противоэпилептических препаратов на распределение леветирацетама в клинических условиях мы выполнили фармакокинетическое исследование у собак с естественно встречающейся эпилепсией, которые лечились стандартными противоэпилептическими препаратами –фенобарбиталом   и калия бромидом в соединении с леветирацетамом. Специфической целью этого исследования было определить, влияет ли одновременное назначение фенобарбитала, калия бромида или фенобарбитала с калия бромидом, на фармакокинетику леветирацетама у собак с эпилепсией. Эта информация необходима для оптимизации использования леветирацетама как дополнительного препарата для лечения судорожных припадков у собак.

Находки этого исследования демонстрируют, что фармакокинетика леветирацетама у собак с эпилепсией изменяется одновременным назначением противоэпилептических препаратов. Собаки в группе PBи PB–BR имели более низкие плазматические концентрации и более быстрый оральный клиренс леветирацетама, в сравнении с собаками в BR группе, показывая, что одновременное назначение фенобарбитала нарушает метаболизм леветирацетама. И наоборот, не были обнаружены значимые различия в каких либо фармакокинетических параметрах между PBи  PB–BR группами, что говорит о том, что назначение бромидов не оказывает влияние на распределение леветирацетама.

 

Эффект одновременного назначения энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как фенобарбитал, примидон, карбамазепин и фенитоин для усиления элиминации леветирацетама хорошо документирован у людей с эпилепсией [17-21] Большая часть этих данных получена из баз данных терапевтического лекарственного мониторинга.  Проспективное исследование оценивало распределение единичной оральной дозы леветирацетама у людей с эпилепсией, получавших лечение с энзим индуцирующими  противоэпилептическими  препаратами, в сравнении с контрольной группой пациентов, как не получавших фармакологическое лечение, так и получавших противоэпилептическое лечение  энзим  не индуцирующими  противоэпилептическими препаратами.[22]

 

 Группа пациентов, получавших энзим индуцирующие противоэпилептические препараты, имела значительное увеличение клиренса леветирацетама приблизительно на 25%, в сравнении с контролем. Далее, количество метаболизированного препарата, по отношению к количеству экскретированного неизмененным в мочу, было на 40% выше в группе с энзим индуцирующими противоэпилептическими препаратами, в сравнении с контролем, хотя основной метаболит леветирацетама, который получается вследствие гидролиза,  не различался между этими двумя группами. Эти находки оказывают поддержку гипотезе о том, что энзим индуцирующие противоэпилептические препараты увеличивают клиренс леветирацетама за счет усиления формирования вторичных метаболитов.

 

Средние минимальные плазматические концентрации леветирацетама, полученные в PB и PB–BR группах, были 5.52 μg/mLи 3.06 μg/mL, соответственно, в сравнении с  33.5 μg/mLдля  BR группы.Не имеется доступной информации о терапевтическом уровне для концентраций  леветирацетама у собак, хотя референсные уровни для человека 5–40 μg/mL часто экстраполируются для использования у ветеринарных пациентов. Если предположить ,что минимум плазматической концентрации 5 μg/mL необходим для достижения контроля судорожных припадков у собак, то очевидно, что как PB, так и  PB–BR группы имели оценки на этом уровне или ниже этого минимум желательной концентрации. Следовательно, стандартно рекомендуемая оральная доза 20 мг/кг каждые 8 часов может быть недостаточной для поддержания концентрации в крови пределах предлагаемого референсного уровня, когда леветирацетам назначается одновременно с фенобарбиталом.

 

Однако, хотя не было различий в ежемесячной частоте судорожных припадков между группами собак, данные о частоте судорожных припадков до начала противоэпилептического лечения не были собраны, и, поэтому, заключения относительно контроля судорожных припадков не могут быть сделаны.

 

В заключение, это исследование продемонстрировало фармакокинетическое взаимодействие леветирацетама и фенобарбитала у собак с эпилепсией, которое приводило к более низким концентрациям леветирацетама в плазме и более быстрому клиренсу леветирацетама. Эти данные должны быть взяты во внимание при использовании леветирацетама в качестве дополнительного препарата при лечении собак с эпилепсией. Хотя взаимодействие, по видимому, наблюдается предсказуемо у собак, получающих одновременно фенобарбитал и леветирацетам, его клиническое значение не установлено.

 

Тем не менее, находки наводят на мысль о том, что терапевтический лекарственный мониторинг необходим при использовании леветирацетама в качестве дополнительного препарата вместе с фенобарбиталом. Вдобавок, увеличение дозы леветирацетама, сочетающееся с регулярным мониторингом сывороточных концентраций леветирацетама у индивидуальной собаки может вести к улучшению терапевтической эффективности. Необходимы дальнейшие исследования для установления референсных интервалов для леветирацетама у собак с эпилепсией, а также необходимы специфические рекомендации для корректировки  дозирования леветирацетама у собак, одновременно получающих фенобарбитал.