Сравнение между симптоматическим лечением и лечением ломустином у 71 собаки с обьемными образованиями головного мозга

Volume 12, Issue 1, pages 67–77, March 2014

Опухоли головного мозга у собак диагностируются в увеличивающихся количествах. Следовательно, увеличивается необходимость в эффективном лечении. Химиотерапия рассматривается в случаях, когда хирургия или рентгенотерапия  невозможны. Целью этого ретроспективного исследования было оценить разницу в среднем времени выживания (MST)  у собак с обьемными образованиями головного мозга, леченных симптоматически кортикостероидами и противоэпилептическими препаратами, в сравнении с  собаками, которым проводилось тоже самое  симптоматическое лечение, но с добавлением ломустина в схему лечения. Были ретроспективно оценены истории болезней 71 собак с обьемными образованиями головного мозга. Пятнадцать собак лечились симптоматически кортикостероидами и противоэпилептическими препаратами, а 56 собак получали дополнительно терапию ломустином. Между обоими группами не наблюдались статистически значимой разницы в MST, которая составляла 60 и 93 дня, соответственно. Возраст, продолжительность симптомов, внутримозговая локализация масс и интра –или экстра-аксиальная локализация не влияли на время выживания. Однако,  самки собак жили значительно дольше, чем самцы собак.

Увеличение использования более продвинутых техник визуализации, таких как компьютерная томография и магниторезонансная томография, в неврологии мелких животных привело к более высоким процентам выявляемости обьемных образований головного мозга у собак.[1] Сообщается о частоте встречаемости опухолей головного мозга 14, 5 на 100 000 собак.[2] Однако, в недавних литературных данных упоминается о частоте заболеваемости примерно 3%[3] У собак наиболее частой первичной опухолью головного мозга является менингиома,за ней следует  группа глиом (астроцитомы и олигодендроглиомы)[3] Менингиома является доброкачественной, первичной опухолью мозговых оболочек, расположенной вне паренхимы головного мозга (экстра-аксиально). Астроцитомы и олигодендроглиомы локализуются внутри паренхимы головного мозга и являются интра-аксиальными опухолями.

 

В ветеринарной литературе описаны различные методы лечения опухолей головного мозга, такие как симптоматическая терапия, хирургия, химиотерапия, рентгенотерапия и иммунотерапия. Рентгенотерапия с (или без) хирургией в настоящее время являются предпочтительными способами лечения у собак с интракраниальными опухолями, но, вследствие ограниченной доступности или финансовых ограничений   у владельцев, другие методы лечения, такие как химиотерапия, требуют дальнейшего изучения. Кроме того, мультимодальная терапия, включая химиотерапию, используется все более часто в ветеринарной онкологии. Хотя не описаны большие тематические исследования, предыдушие сообшения по использованию ломустина как химиотерапевтического препарата для лечения опухолей головного мозга у собак, были обнадеживающими.[7-10] Ломустин принадлежит к препаратам группы нитрозомочевины, которые являются высокожирорастворимыми алкилирующими агентами. Растворимость в жире позволяет быстро транспортироваться через гематоэнцефалический барьер.Однако, имеются исследования, показывающие, что в ткани опухоли головного мозга имеется нарушенный гематоэнцефалический барьер, что создает возможность использовать другие химиотерапевтические препараты[11-14] Другим преимуществом ломустина является то, что этот препарат Р-гликопротеин- независим, поэтому, он может использоваться в случае наличии гена резистентности к различным лекарственным препаратам (MDR1), активированного опухолевыми клетками.[15]

 

 

.Были изучены истории болезней факультета ветеринарной медицины университета Гента у собак с предположительный диагнозом опухоли головного мозга между 1999 и 2007 гг, получавших только симптоматическое лечение или дополнительно ломустин. Предположительный диагноз опухоли головного мозга был основан на истории болезни, клинических неврологических симптомах, исключении метаболической энцефалопатии при помощи расширенного анализа крови и данных компьютерной томографии. Поэтому, термин «масса» в в этом исследовании использовался чаще, чем «опухоль», поскольку не было произведено биопсии выявленных масс. Ни одной из собак не была проведена магниторезонансная томография.

.

Семьдесят одна собака соответствовала критериям включения; они были разделены на 2 группы лечения. Первая группа, группе А, состояла из 15 собак, которые получали только симптоматическое лечение. Все эти пациенты лечились преднизолоном орально, согласно следующей схеме: 1 неделя 1 мг/кг 1 раз в день, 1 неделя 0,5 мг/кг 1 раз в день и 1 неделя через день по 0,5 мг/кг 1 раз в день, а затем получали наименьшую поддерживающую дозу, способную минимизировать клинические симптомы. Собаки с судорожными припадками лечились фенобарбиталом в дозе 5 мг/кг орально 2 раза в день. Эта доза ежемесячно корректировалась на основании эффекта лечения и мониторования сывороточной концентрации фенобарбитала, с целевой концентрацией между 25 и 35 µgmL−1.

 

Вторая группа, группа В, состояла из 56 собак. В этой группе пациентов вышеупомянутое симптоматическое лечение было дополнено ломустином (Cecenu®; Medac, Wedel, Germany). Ломустин (Cecenu®; Medac) назначался каждые 4 недели в дозе 90 mgm−2  орально. Собаки получали профилактическую комбинацию оральных антибиотиков для снижения риска септицемии, как следствия ломустин- индуцированной миелосупрессии. Со 2 по 10 день после дачи ломустина назначался амоксициллин с клавулановой кислотой (Synulox®; PfizerAnimalHealth, Puurs, Belgium) (12.5 mgkg−1 2 раза вдень), а энрофлоксацин (Baytril®; Bayer, Diegem, Belgium) (5 mgkg−1  1 раз в день) назначался  с 5 по 10 после дачи  ломустина. Миелосупрессия оценивалась при помощи исследования крови перед  каждым  следующим приемом ломустина. Назначение ломустина откладывалось и анализ крови повторялся через 2 недели, если количество лейкоцитов было меньше, чем 4 × 109 L−1 (норма  6–12 × 109 L−1) и/или количество тромбоцитов было меньше, чем 150 × 109 L−1 (норма 150–500 × 109 L−1).Стандартный биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек выполнялся каждые 3 месяца.

 

Были представлены собаки 25 пород и 10 помесей. Чаще были представлены боксеры (n = 9). Другими часто представленными породами были лабрадор ретривер (n = 5), французский бульдог (n = 5), немецкая овчарка  (n = 4), эрдельтерьер (n = 4), йоркширский терьер (n = 4), золотистый ретривер  (n = 3), вест хайлейнд уайт терьер  (n = 3) и ротвейлер  (n = 3).В исследование были представлены 43 самца, из которых 8 кастрированных и 28 самок, из которых 17 стерилизованных. Средний возраст во время постановки диагноза был 8,7 лет с разбросом 4,3 -14,6 лет.

 

Наиболее частыми неврологическими симптомами были припадки (n = 40, 56%), вестибулярный синдром (n = 19, 27%), поведенческие нарушения (n = 19, 27%), слепота (n = 14, 20%) и нарушения процессов мышления (n  = 13, 18%). Редко диагностировались множественные дефициты черепномозговых нервов, тетрапарезы, гемипарезы и спинальная гипералгезия. Пятьдесят семь обьемных образований были локализованы большом мозге, 10 в стволе головного мозга и 4 в мозжечке.

 

Данные анализировались статистически и 4 экстремальных результата (>730 дней выживания) были удалены, с оставлением 67 случаев для анализа.MST сравнивалась между группами, причем группа с симптоматическим лечением имела MST -60 дней, а группа с ломустином имела MST -93 дня, эта разница не была значительной (P = 0.255).

 

Далее, были рассмотрены факторы, которые, возможно, влияют на время выживания: возраст, пол, продолжительность неврологических симптомов, интракраниальная локализация и интра- или экстра-аксиальная локализация. Регресссионные модели Кокса выявили, что, возможно 2 фактора играют роль в прогнозировании времени выживания: пол и интракраниальная локализация. Учитывая все ковариаты (включая возраст и продолжительность симптомов) сила доказательств была слишком низкой для обнаружения значимых эффектов.

 

Однако, основное различие было найдено, когда сравнивались данные с и без резко отличающихся результатов. Прежде всего, для самцов и самок время выживания различалось для данных без резко отличающихся результатов, поскольку MSTбыло больше для самок  (Xmed = 245; n = 25) чем для самцов (Xmed = 62; n = 42), эта разница была значимой на уровне 10% (P = 0.066). Когда были включены резко отличающиеся данные, разница была еще больше и значимей (P = 0.022). В регрессионных моделях Кокса наблюдались те же результаты.

 

Более пристальное внимание было уделено разнице во времени выживания при различной внутримозговой локализации. Наблюдалась значимая разница во времени выживания в группе 1 (большой мозг) и 3 (мозжечок), когда учитывались резко отличающиеся результаты [F(2, 68) = 4.062; P = 0.022], в то время как разница становилась незначительной, как только были удалены резко отличающиеся результаты [F(2, 64) = 0.905; P = 0.410]. Наконец, анализировалось отношение между интра -и экстра- аксиальной локализацией и временем выживания. Разница была незначительной, вследствие недостатка силы доказательств (P = 0.613 и  0.582, соответственно).

Основными целями терапии опухолей головного мозга является устранение или циторедукция опухолей и контролирование вторичных эффектов, таких как увеличенное черепномозговое давление и отек головного мозга. В настоящее время доступны 4 специфических способа лечения для опухолей головного мозга у собак: хирургия, рентгенотерапия, химиотерапия и иммунотерапия. Оптимальный протокол лечения не установлен[5, 6] Целью симптоматической терапии у собак с опухолями головного мозга являет снижение вторичных эффектов. Уменьшение отека наиболее часто достигается назначением кортикостероидов.

 

Предполагаются различные механизмы уменьшения отека мозга под влиянием кортикостероидов: ингибиция фосфолипазы A2 (фермента цикла арахидоновой кислоты), стабилизация лизосомных мембран и улучшение околоопухолевой микроциркуляции.Недавние исследования у человека показали также, что кортикостероиды снижают экспрессию рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF-R). VEGF- индуцированная дисфункция плотных соединений между клетками эндотелия капилляров гематоэнцефалического барьера,вероятно, играет важную роль в формировании отека, вместе с VEGF-вызванным формированием отека через синтез и выпуск осида азота.[23].Эффект кортикостероидов быстрый: уменьшение сосудистой проницаемости наблюдается уже через 1 час после единичной дозы кортикостероида.[23]VEGF- экспрессия также описана при первичных опухолях головного мозга собак.[24, 25]

 

Другим полезным эффектом кортикостероидом может быть насыщение рецепторов половых стероидных гормонов у гормоночувствительных опухолей. Рецепторы половых гормонов выявлены в менингиомах собак[26] Возможно а также частичное уменьшение размера опухоли или сниженный рост ее, особенно при гематопоэтических опухолях[27]

 

Припадки являются наиболее частым клиническим симптомом у собак с опухолями головного мозга, поэтому, пациенты часто лечатся противоэпилептическими препаратами. Фенобарбитал является препаратом выбора для контроля генерализованных припадков у собак.[20, 28]Однако, есть сообщения о различных взаимодействиях между противоэпилептическими препаратами и препаратами для химиотерапии, основанные на взаимодействии с энзимной системой цитохрома Р450, В частности,мощные индукторы цитохрома Р450, такие как фенобарбитал, могут значительно снижать сывороточные концентрации препаратов группы нитрозомочевины. Поэтому, метаболизм кортикостероидов высокочувствителен к индукции цитохрома Р450. Противоэпилептические препараты могут, поэтому, увеличивать метаболизм различных стероидов, включая кортизол, преднизон и дексаметазон, приводя к неадекватному клиническому ответу.[21].

 

Леветирацетам является препаратом выбора у человеческих пациентов с эпилепсией, возникшей вследствие опухолей головного мозга[21] Леветирацетам не вызывает индукцию или ингибицию энзимной системы цитохрома Р450 или других энзимных систем, он не имеет активных метаболитов и он почти не связывается белками; эти свойства позволяют препарату избегать значительных взаимодействий с другими медикаментами.[21]Этот противоэпилептический препарат вызывает усиливающийся интерес в ветеринарной медицине в качестве дополнительного препарата у фармакорезистентных собак с эпилепсией, и хотя описаны ограниченные количества пациентов, результаты многообещающие[29] Конечно, не имеется сообщений о клиническом использовании леветирацетама у собак в качестве монотерапии.

 

В нашем ретроспективном исследовании, MSTсоставляло  60  дней для группы, получавших только симптоматическую терапию. По данным ветеринарной литературы имеются широкие вариации времени выживания у собак с опухолями головного мозга, леченных симптоматически. В целом, обычно они имеют плохой исход с MSTs, варьирующим от 6 до 119 дней.[16, 17, 28, 30-32]

Предыдущие сообщения по использованию ломустина при опухолях головного мозга у собак были обнадеживающими [7-10]У собак, леченных ломустином по поводу мультиформной глиобластомы и менингиомы, сообщалось время выживания от 4 до 11 месяцев, соответственно. [8]MST в нашем исследовании было выше для группы ломустина, но это различие не было значительным (P = 0.255); это было связано с тем, что группа с симптоматическим лечением была очень маленькой (n  = 14), вследствие этого сила доказательства была слишком низкой. Поэтому, необходимы дополнительные исследования, с использованием контрольной и экспериментальной групп схожих размеров.

 

Когда оцениваются возможные эффекты, влияющие на выживание, два фактора, вероятно, играют прогностическую роль в выживании: пол и интракраниальная локализация. Прежде всего, самки собак имеют более длительное время выживания, чем самцы, если мы рассматриваем этот фактор в отдельном анализе. Эксперименты у мышей, которым были иньецированы клетки глиобластомы человека, показали, что рост опухолей резко увеличивался у самцов, в сравнении с самками, наводя на мысль о влиянии стероидных половых гормонов на рост глиобластом.[33]В схожем эксперименте самки крыс жили дольше, чем самцы, а леченные эстрогенами животные (как самцы, так и самки) жили дольше,чем стерилизованные самки крыс, нелеченные самцы крыс и леченные прогестероном крысы.[34]

Исследования той же самой группы подтвердили, что эстрадиол увеличивает выживание у крыс с удаленным тимусом и мультиформной глиобластомой и что влияние эстрадиола наблюдается в ранней фазе прогрессии опухоли.[35]

 

Предположительный диагноз опухолей головного мозга был сделан на основе данных компьютерной томографии. Компьютерная томография менее приемлема для диагностики опухолей головного мозга, в особенности в области задней ямки. МРТ является лучшим методом для всех исследований головного мозга, но была недоступна в течение проведения исследования.[37] Возможность неверной диагностики поражений, таких как грануломатозный менингоэнцефаломиелит или геморрагические инфаркты головного мозга, не может быть исключена .[4, 37, 38]

 

Анализ спинномозговой жидкости может быть полезен в дифференциации воспалительных заболеваний от опухолей, но он не был выполнен в этом исследовании. Пациенты с обьемными поражениями головного мозга часто имеют повышенное черепномозговое давление ,что является противопоказанием для забора спинномозговой жидкости, вследстие риска грыжи головного мозга. Анализ спинномозговой жидкости может поддерживать диагноз, но редко позволяет поставить окончательный диагноз[3, 39]

 

В двух группах лечения наблюдалось неравное количество брахиоцефалических пород по отношению к долихоцефалическим. Это могло вызвать двусмысленности по отношению различным популяциям опухолей между группами, поскольку брахиоцефалические породы предрасположены к глиомам ( интра-аксиальная локализация), в то время как долихоцефалические собаки предрасположены к менингиомам (экстра-аксиальная локализация) [5, 17, 20]

 

Однако, отношение между интра- и экстра-аксиальной локализации и временем выживания не было значительным. В человеческой медицине считается, что глиомы (интра-аксиальная локализация) выраженно химиочувствительны к различным группам химиотерапевтических препаратов, в то время как менингиомы ( экстра- аксиальная локализация) ,в общем, не рассматриваются как чувствительные к химиотерапевтическим препаратам [40, 41]  Конечно, из нашего исследования таких заключений не может быть сделано.

 

В заключение, наше исследование описало лечение группы собак с обьемными образованиями головного мозга без дальнейшей диагностики при помощи биопсии, что отражает реальную клиническую ситуацию во многих консультивных центрах. В этой гетерогенной группе собак с обьемными образованиями головного мозга было выявлено различие в MSTs между собаками, которые лечились симптоматически и собаками, дополнительно получавшими ломустин. Эта разница не были статистически значима, вследствие малого количества пациентов в группе с симптоматическим лечением.По мнению авторов, некоторые пациенты получат пользу от дополнительного лечения при помощи химиотерапии с увеличением времени выживания и улучшением качества жизни. Однако, чтобы более точно установить эту группу пациентов, в ближайшем будущем цитологические или гистологические биопсии обьемных образований головного мозга должны стать более широко доступными. Кроме того, необходимы проспективные исследования для исследования химиочувствительности различных гистологических типов опухолей головного мозга.

Статьи по теме: