Ветеринарные статьи - переводы из научных журналов / Неврология собак и кошек: эпилепсия и другие заболевания / Противосудорожные препараты у собак и кошек

Противосудорожные препараты у собак и кошек

Cтатья из руководства SMALL ANIMAL INTERNAL MEDICINE 2019г

Перевод с англ.:ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Фенобарбитал

В течение десятилетий фенобарбитал считается препаратом выбора для начального и длительного лечения судорожных припадков у большинства собак и кошек. Фенобарбитал является относительно безопасным, эффективным и недорогим противосудорожным препаратом. Он обладает высокой биодоступностью и быстро всасывается, достигая пиковой концентрации в плазме крови через 4-8 часов после перорального введения у собак и через 1-2 часа у кошек. Фенобарбитал метаболизируется, главным образом, печенью. Соответствующая начальная доза составляет от 2,5 до 3 мг/кг, вводимая перорально два раза в день, но аутоиндукция часто требует последующего увеличения дозы для поддержания минимальной концентрации в сыворотке крови в терапевтическом диапазоне.

Кошки могут быть более восприимчивы к седативным эффектам фенобарбитала, поэтому для начала терапии можно использовать более низкую дозу (1-2 мг/кг два раза в день). После 2-3 недель терапии следует определить концентрацию фенобарбитал в крови натощак утром перед приемом таблеток. Она должно быть в терапевтическом диапазоне от 25 до 35 мкг/мл (107-150 мкмоль/л) у собак и от 20 до 30 мкг/мл (90-129 мкмоль/л) у кошек. Во многих рекомендациях допускается более широкий терапевтический диапазон у собак (от 15 до 35 мкг/мл), но сообщается, что контроль судорог улучшается при концентрациях в сыворотке крови более 25 мкг/мл.

Если измеренная концентрация в сыворотке крови слишком низкая, дозу фенобарбитала следует увеличить примерно на 25%, а через 2-3 недели снова определить минимальную концентрацию в сыворотке крови. Если концентрация в сыворотке крови все еще недостаточна, дозу фенобарбитала следует увеличивать с шагом 25% каждые 2-3 недели, одновременно контролируя концентрацию в крови. Как только измеренная концентрация фенобарбитала в крови находится в пределах терапевтического диапазона, собака или кошка должны наблюдаться владельцем в течение достаточно длительного периода времени (время, необходимое для двух или трех циклов судорожных припадков), и, если контроль приемлем, терапия продолжается постоянно в этой дозировке.

Концентрацию фенобарбитала в крови следует регулярно пересматривать каждые 6 месяцев, через 2 недели после любого изменения дозы и всякий раз, когда между запланированными оценками концентрации фенобарбитала возникают два или более судорожных припадка. Пробирки для отделения сыворотки не следует использовать для сбора сыворотки с этой целью, поскольку их использование приведет к занижению концентрации фенобарбитала. Фенобарбитал хорошо переносится большинством собак и кошек в терапевтических концентрациях в сыворотке крови.

Седация и атаксия могут наблюдаться в течение первых 7-10 дней терапии или после увеличения дозы, но эти побочные эффекты исчезают со временем (10-21 день) по мере того, как животное приобретает толерантность к седативным эффектам препарата. Преходящая (7 дней) гипервозбудимость возникает как идиосинкразический эффект у 40% собак и кошек. Наиболее распространенными стойкими побочными эффектами фенобарбитала являются полиурия, полидипсия и полифагия. Владельцам следует посоветовать воздерживаться от перекармливания собак, получающих фенобарбитал, даже если их питомец может показаться голодным. Нейтропения или тромбоцитопения были выявлены у нескольких собак в течение первых 6 месяцев после начала фенобарбиталом, но в большинстве случаев эти патологические изменения крови являются иммунно-опосредованными и разрешаются при прекращении приема фенобарбитала.

Острые идиосинкразические гепатотоксические реакции с быстрым повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) встречаются редко, но должны побудить к немедленному переходу на альтернативный противосудорожный препарат. Фенобарбитал также может быть фактором риска развития поверхностного некролитического дерматита у собак. Наиболее опасным для жизни потенциальным осложнением хронической терапии фенобарбиталом является лекарственная гепатотоксичность. Фенобарбитал является мощным индуктором печеночных ферментов и слабое или умеренное повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы (ALP) и аланинаминотрансферазы (ALT) наблюдается практически у всех собак, получающих фенобарбитал; значительная гепатотоксичность встречается редко.

Значительная хроническая гепатотоксичность, скорее всего, возникает, когда пиковые концентрации фенобарбитала в сыворотке крови находятся на верхней границе терапевтического диапазона (>35 мкг/мл; >150 мкмоль/л). Клинические признаки значительной гепатотоксичности включают анорексию, седацию, асцит и иногда желтуху. Лабораторные исследования обычно выявляют значительное повышение АЛТ по сравнению с щелочной фосфатазой, снижение сывороточного альбумина, ненормальный уровень желчных кислот и увеличение концентрации фенобарбитала, несмотря на отсутствие увеличения вводимой дозы. Все животные, получающие хроническую терапию фенобарбиталом, должны оцениваться каждые 6 месяцев для оценки эффективности их схемы лечения, концентрации фенобарбитала в сыворотке крови, активности печеночных ферментов и концентрации сывороточного альбумина.

Исследование функции печени следует проводить, если уровень АЛТ внезапно повышается или если уровень сывороточного альбумина начинает снижаться. При подозрении на хроническую гепатотоксичность фенобарбитал следует отменить, быстро переключить пациента на альтернативный противосудорожный препарат и начать поддерживающие меры для коррекции печеночной недостаточности. Гепатотоксичность иногда обратима, если обнаружена на ранней стадии. Фенобарбитал увеличивает биотрансформацию препаратов, метаболизируемых печенью, уменьшая системные эффекты многих препаратов, вводимых одновременно. Фенобарбитал также увеличивает скорость элиминации тиреоидных гормонов, уменьшая измеренный уровень общего и свободного Т4 в сыворотке крови и увеличивая концентрацию тиреотропного гормона в сыворотке крови, но это редко связано с клиническими признаками гипотиреоза.

Прием фенобарбитала не изменяет концентрацию эндогенного АКТГ, реакцию на экзогенный АКТГ или результаты тестирования на подавление дексаметазона в низких дозах. Препараты, ингибирующие микросомальные ферменты (например, хлорамфеникол, тетрациклин, циметидин, ранитидин, энилконазол), могут резко ингибировать печеночный метаболизм фенобарбитала, что приводит к повышению концентрации фенобарбитала в сыворотке крови и потенциально вызывает токсичность. Судороги контролируются у 70-85% собак и большинства кошек, получающих монотерапию фенобарбиталом, если концентрация фенобарбитал в сыворотке крови поддерживается в пределах целевого диапазона. Если судороги продолжают возникать с неприемлемой частотой или тяжестью, несмотря на адекватные концентрации в сыворотке крови, необходимо рассмотреть вопрос о терапии дополнительными лекарственными средствами.

Калия бромид

Контроль рефрактерных припадков может быть улучшен при помощи добавления калия бромида к уже назначенной терапии фенобарбиталом у животных с плохо контролируемыми припадками, несмотря на адекватные концентрации фенобарбитала, эффективно снижая количество припадков на 50% или более у приблизительно 70-80% собак. Калия бромид также эффективен в монорежиме и рассматривается многими как первоначальный препарат выбора у собак с дисфункцией печени и у собак крупных пород и рабочих собак, которые не переносят фенобарбитал.

Этот препарат не должен назначаться кошкам, вследствие высокой частоты встречаемости у кошек тяжелого прогрессирующего бронхита, вызванного применением калия бромида, который у кошек может стать фатальным. Бромид выделяется почками в неизмененном виде. Он не метаболизируется печенью и не вызывает гепатотоксичности. Калия бромид типично назначается как неорганическая соль, растворенная в воде с двойной дистилляцией, чтобы достичь концентрации от 200 до 250 мг/мл. Назначение соли в желатиновых капсулах тоже возможно, но концентрированный препарат в этой форме часто вызывает раздражение желудка и рвоту.

Содержание хлоридов в пище у собак, получающих калия бромид, должно оставаться на постоянном уровне, поскольку хлориды конкурируют с бромидами при ренальной абсорбции.Высокое потребление хлоридов (напр. чипсов, жевательных косточек) приводит к увеличенной ренальной экскреции калия бромида и снижению его концентрации в крови и потенциально приводя к судорожных припадкам. С другой стороны, переход собаки на диету с низким содержанием натрия может привести к резкому повышению концентрации бромида и появлению признаков токсичности.

Рекомендуемая стартовая доза калия бромида составляет 20 мг/кг перорально 2 раза в день при монотерапии и 15 мг/кг 2 раза в день при комбинировании с фенобарбиталом. Сывороточные концентрации калия бромида должны измеряться через месяц после начала лечения, когда ожидается, что концентрация бромида составляет примерно 50% постоянной концентрации и затем через 8 -12 недель позднее, когда достигается постоянная концентрация. Целью является достижение сывороточных концентраций от 2,5 до 3 мг/мл (25-30 ммоль/л) калия бромида при использовании в монорежиме и 1-2 мг/ мл (10 -20 ммоль/л) при использовании вместе с фенобарбиталом. Концентрация фенобарбитала также должна поддерживаться на среднем терапевтическом уровне у животных получающих фенобарбитал и калия бромид.

Когда назначаются поддерживающие дозы калия бромида, имеется длительный период задержки между началом лечения и достижением постоянной концентрации в сыворотке крови калия бромида. поэтому, Если калия бромид должен быть назначен в качестве монотерапии у собак с тяжелыми или частыми судорожными припадками, или у собаки, которая должна быть переведена с фенобарбитала на калия бромид вследствие токсичности, то возможно достижение терапевтической сывороточной концентрации калия бромида более быстро, используя протокол нагрузочной дозы. Пероральная нагрузка может быть выполнена назначением 50 мг/кг калия бромида перорально 4 раза в день (каждые 6 часов) в течение 2-3 дней с пищей, с последующим назначением поддерживающей дозы.

Побочные эффекты калия бромида включают полиурию, полидипсию и полифагию, но у многих собак они являются менее выраженными, чем изменения, вызванные фенобарбиталом. Также могут встречаться преходящая седация, нарушение координации, анорексия и запор, которые более выражены в течение недель после начала лечения или после увеличения дозы, особенно у собак, одновременно получающих фенобарбитал. Если сывороточные концентрации калия бромида избыточны, могут встречаться обратимые жесткость конечностей, хромота и мышечная слабость.

Рвота является очень частой жалобой и вызывается раздражением желудка гиперосмолярностью препарата; эта токсичность может быть снижена дальнейшим увеличением частоты приема суточной дозы (4 равных дозы, назначаемых примерно через 6 часов) и скармливанием небольшой дозы пищи во время приема препарата. Панкреатиты встречаются редко.

Токсичность бромида (бромизм) может развиться, когда концентрация в сыворотке крови находится на верхней границе рекомендуемого диапазона или вблизи нее. Симптомы включают ступор или кому, слепоту, атаксию, тетрапарез с нормальными или сниженными спинальными рефлексами, дисфагию и мегаэзофагус. Если возникает бромизм, то он корректируется временным прекращением приема калия бромида и инициированием диуреза внутривенным введением физиологического раствора и фуросемидом, но если его уровень в крови падает слишком низко, то возникают судорожные припадки. Биохимические аномалии сыворотки крови не часто встречаются у собак, получавших монотерапию калия бромидом , но поскольку некоторые лабораторные методы не могут отличить бромид от хлорида, может наблюдаться артефактное увеличение количества хлорида.

Леветирацетам

Леветирацетам (Кеппра) является эффективным противосудорожным препаратом, который очень хорошо переносится с минимальным количеством побочных эффектов. Этот препарат хорошо абсорбируется и быстро метаболизируется, с периодом полураспада от 3 до 4 часов у собак, не получающих фенобарбитал и 1,7 часов у собак, получающих фенобарбитал, но судорожный контроль более длительный, чем можно предположить, учитывая период полураспада. Большая часть препарата экскретируется неизмененной с мочой, а оставшаяся метаболизируется гидролизом в разных органах, при отсутствии значимого метаболизма в печени. Леветирацетам снижает частоту судорожных припадков более чем на 50% у многих собак и кошек с эпилепсией, когда он используется как дополнительный противосудорожный препарат.

Рекомендуемая начальная доза у собак и кошек составляет 20 мг/кг каждые 8 часов, хотя гораздо более высокие дозы могут быть назначены собакам без токсичности и могут потребоваться для достижения контроля судорог, особенно, когда используются в сочетании с фенобарбиталом. Терапевтический мониторинг обычно не рекомендуется при лечении леветирацетамом, поскольку препарат имеет широкий диапазон безопасности и имеется слабая корреляция между сывороточными концентрациями и контролем судорожных припадков.

Побочные эффекты включают слабую седацию, саливацию, рвоту и сниженный аппетит у небольшого числа собак и кошек. Назначение иньекционной формы леветирацетама (30-60мг/кг) в виде внутривенного медленного болюсного введения в течение более 5 минут используется с некоторым успехом в лечении кластерных припадков и эпилептического статуса у собак.

Зонисамид

Зонисамид (Zonegran [Elan]) - является противоэпилептическим препаратом на основе сульфаниламидов, который подавляет эпилептические очаги и блокирует распространение эпилептических разрядов. Этот препарат хорошо всасывается, метаболизируется в печени и имеет относительно длительный период полувыведения (15 часов) у собак, не получающих одновременно фенобарбитал или другие препараты, индуцирующие микросомальные ферменты. Стабильный уровень концентрации в крови достигается через 3-4 дня. Зонисамид эффективен в монорежиме, так и в качестве дополнительного препарата, который улучшает контроль припадков у 70-90% собак с судорожными припадками, плохо контролируемыми другими лекарственными препаратами.

Сообщалось о легких побочных эффектах, включая седативный эффект, атаксию, рвоту, отсутствие аппетита и снижение слезоотделения. Редко сообщалось о гепатотоксичности и ацидозе почечных канальцев. Пациентам с гиперчувствительностью к сульфаниламидным препаратам в анамнезе не следует назначать зонисамид. Начальная доза составляет 5 мг/кг два раза в день у собак, не получающих фенобарбитал и 10 мг/кг два раза в день у собак, одновременно получающих фенобарбитал. Сообщается, что концентрация в сыворотке крови от 10 до 40 мкг/мл является терапевтической. Зонисамид также можно назначать кошкам; адекватная начальная доза составляет 5-10 мг/кг один раз в день или 5 мг/кг два раза в день.

Габапентин

Габапентин (Neurontin [Parke-Davis])) представляет собой структурный аналог γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), который легко проникает через гематоэнцефалический барьер, но не связывается с ГАМК-рецепторами вследствие механизма его действия, вместо этого ингибируя поток через потенциалозависимые ионные каналы нейронов. Этот препарат чаще всего используется для лечения нейропатической боли у собак и кошек, но имеет некоторую ценность в качестве противоэпилептическиого препарата. Габепентин быстро всасывается и выводится почками с некоторым метаболизмом в печени. Период полувыведения у собак очень короткий (3-4 часа), поэтому требуется дозирование каждые 6-8 часов.

Габапентин улучшает контроль судорог более чем у 50% собак при добавлении к фенобарбиталу или калия бромиду. Для собак рекомендованы начальные дозы от 10 до 20 мг/ кг каждые 8 часов, но дозу можно постепенно увеличивать по мере необходимости (до 80 мг/ кг каждые 8 часов) до тех пор, пока не произойдет чрезмерного седативного эффекта, который является единственным зарегистрированным побочным эффектом. Концентрации в сыворотке крови контролируются редко, но предполагаемый терапевтический диапазон для собак составляет от 4 до 16 мг/л. Пероральная доза от 5 до 10 мг/кг каждые 8-12 часов рекомендована и используется с ограниченным успехом у кошек.

Фелбамат

Фелбамат (Felbatol [Wallace]) может быть эффективным противоэпилептическим препаратом у собак при применении в монорежиме или в качестве дополнительного препарата у собак, невосприимчивых к фенобарбиталу и калия бромиду. После выведения с мочой 70% перорально введенной дозы, фелбамат метаболизируется микросомальными ферментами печени Р450. Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг/кг каждые 8 часов. Фелбамат, по-видимому, обладает широким запасом безопасности, и суточная доза может быть увеличена с шагом 15 мг/кг до тех пор, пока приступы не будут надлежащим образом контролироваться, при этом сообщается о дозировках до 70 мг/кг каждые 8 часов без значительной токсичности. Минимальные концентрации в сыворотке крови от 25 до 100 мг/л могут быть терапевтическими, но целевой диапазон у собак точно не установлен.

Фелбамат является необычным противоэпилептическим препаратом в том смысле, что он не вызывает седативного эффекта. Потенциальные побочные эффекты включают нервозность и сухой кератоконъюнктивит. Также сообщалось о легкой обратимой тромбоцитопении и лейкопении. Возможность развития апластической анемии и фатальной гепатопатии ограничила применение фелбамата у людей, но у собак не сообщалось об анемии. Однако примерно у 30% собак, получавших фелбамат в качестве дополнительного препарата к фенобарбиталу, развивается гепатотоксичность, поэтому каждые 3 месяца во время лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крвои и тесты функции печени.

Фелбамат в качестве пероральной дополнительной терапии у шести собак с предполагаемой идиопатической эпилепсией и генерализованными судорожными припадками, резистентными к медикаментозной терапии

Прегабалин

Прегабалин (Lyrica [Pfizer]) является структурным аналогом ГАМК. Средний период полувыведения у собак составляет примерно 7 часов. Этот противоэпилептический препарат выводится почками и имеет мало лекарственных взаимодействий. Эффективность у собак в качестве дополнительного противоэпилептического препарата была многообещающей. Начальная рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг перорально каждые 8-12 часов. Побочные эффекты ограничиваются седативным действием и атаксией.

Диазепам

Диазепам (Valium [Roche]) имеет ограниченное применение в качестве перорального противоэпилептического препарата длительного приема у собак из-за его дороговизны, очень короткого периода полувыведения, физической зависимости и быстрого развития толерантности к его противосудорожным эффектам. Было показано, что пероральный диазепам (0,5-2,0 мг/кг каждые 8-12 часов) приносит определенную пользу при длительном лечении судорожных припадков у кошек, поскольку у этого вида он имеет длительный период полувыведения, а толерантности к его противосудорожным эффектам, по-видимому, не является проблемой у кошек.

Диазепам выводится путем метаболизма в печени, и единственным частым побочным эффектом является седативный эффект, хотя у нескольких кошек, получавших диазепам ежедневно перорально в течение 5-11 дней, была зарегистрирована особая тяжелая, опасная для жизни гепатотоксичность. Эта потенциально смертельная реакция требует от владельца тщательного наблюдения за аппетитом и поведением, а также периодического контроля ферментов печени у всех кошек, получавших диазепам перорально. Фенобарбитал является лучшим выбором для длительной терапии противоэпилептическим препаратом у кошек.

Диазепам также играет важную роль в неотложном лечении судорожных припадков и в домашнем лечении собак с идиопатической эпилепсией, испытывающих кластерные судорожные припадки. У собак с узнаваемой предиктальной фазой или аурой, предшествующей припадку, владелец может вводить препарат диазепама для инъекций (5 мг/мл) ректально (2 мг/кг) при появлении этих предупреждающих признаков. В качестве альтернативы, эту дозу можно вводить сразу после каждого наблюдаемого приступа, максимум тремя дозами в течение 24 часов (каждая доза разделена по крайней мере на 10 минут) .

Ректальное введение диазепама в домашних условиях уменьшает частоту кластерных припадков и вероятность развития эпилептического статуса, а также резко снижает потребность владельцев в дорогостоящем экстренном лечении своих собак, страдающих эпилепсией. Диазепам, отпускаемый для ректального введения в домашних условиях, следует хранить в стеклянном флаконе, поскольку пластик адсорбирует препарат, снижая его эффективность. Для введения препарат можно набрать в шприц и ввести через 1-дюймовую пластиковую канюлю или резиновый катетер непосредственно в прямую кишку.