Лечение циклоспорином у собак : обзор литературы Часть 1

Фото из журнала  Clinician’s Brief

January/February 2014

Циклоспорин является сильным иммуносупрессивных препаратом, показанным для лечения аутомиммунных заболеваний или для трансплантации органов. Лечение циклоспорином собак используется  при  ряде хронических воспалительных и иммунообусловленных заболеваний. Циклоспорины ( до 9 различных молекул, A–I) являются полипептидными макролидами, которые являются производными почвенных грибов Tolypocladium inflatum (Beauveria nivea),а также продуцируются другими грибами. Циклоспорин А является молекулой, полученной для коммерческого использования в качестве иммуносупрессивного агента. С момента получения циклоспорин стал краеугольным камнем иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов. Циклоспорин был допущен   в 1983 г Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США для лечения и предотвращения реакций на трансплантацию в гуманитарной медицине. В ветеринарной медицине компания Novartis Animal Health получила в 2003г от FDA разрешение на выпуск циклоспорина в капсулах (Atopica) для лечения атопии собак. Однако, к этому времени циклоспорин уже использовался в течение многих лет без лицензии при трансплантации почек у собак и кошек и для лечения различных воспалительных и иммунообусловленных состояний.

 

Циклоспорин является большой липофильной молекулой, которая должна быть растворена до абсорбции в кишечнике. Коммерческий циклоспорин доступен в 2 различных формах для орального применения. Циклоспорин первоначально был одобрен для применения у людей в форме препарата на растительном масле (Sandimmune), но вариабельность оральной биодоступности вызвала выраженные внутри и межиндивидуальные вариации в концентрациях препарата в крови. Более недавняя форма, ультрамикронизированный препарат, разрешенный к применению в 1996 г (Neoral), формировал микроэмульсию при контакте с жидкостями, приводя к более постоянной и предсказуемой абсорбции Оральная биодоступность микроэмульсии улучшалась до 50%, при сравнении с препаратом с растительным маслом. Из-за выраженной вариабельности в биодоступности неультрамикронизированного препарата Sandimmune, он не рекомендован для перорального применения у собак.  Только ветеринарная версия препарата Neoral в микроэмульсии, Atopica, одобрена для применения у собак и кошек в США. Ветеринары во многих странах продолжают назначать ультрамикронизированные препараты — дженерики, предназначенные для человека, несмотря на доступность ветеринарных версий. Однако, существуют только ограниченные доказательства того, что препараты -дженерики для человека будут иметь эквивалентную биодоступность у собак, как в сравнении с друг другом, так и в сравнении с Atopica.

 

 

После перорального приема циклоспорин абсорбируется через эпителий тонкого кишечника. Вариабельность в абсорбции препарата на растительном масле ассоциирована с вариациями потока желчи и двигательной активности пищеварительного тракта. Увеличенная предсказуемость абсорбции микроэмульсии отражает ее независимость от этих факторов, хотя оральная биодоступость пока может варьировать от 23 до 45% .

 

У собак пища может влиять на оральную абсорбцию ультрамикронизированного циклоспорина. Снижение биодоступности и увеличение фармакокинетической вариабельности было установлено в том случае, если ультрамикронизированный циклоспорин назначался с пищей, что вело к необходимости назначать препарат за 2 часа до или после кормления .Более позднее исследование у атопичных собак, однако, не продемонстрировало влияние пищи на клиническую эффективность ультрамикронизированного циклоспорина .

 

Циклоспорин является одним из многих препаратов, который является субстратом для Р-гликопротеина. В эпителии кишечника Р-гликопротеин локализуется на границе энтероцитов, где он перекачивает различные ксенобиотики из клетки и обратно в клетку. У людей активность Р-гликопротеина тонкого кишечника влияет на абсорбцию в тонком кишечнике и метаболизм циклоспорина . Исследование 3 нормальных и 3 собак с дефицитом гликопротеина Р, наоборот, не показало значительную разницу в фармакокинетике циклоспорина, когда циклоспорин назначался как перорально, так и внутривенно.

 

В другом исследовании, циметидин, как антагонист H2-рецепторов, назначаемый одновременно с оральным введением ультрамикронизированным циклоспорином, вызывал значительное увеличение времени до развития максимальных концентраций циклоспорина в крови, эффект, который может отражать как увеличенную абсорбцию, так и сниженный клиренс, вследствие ингибиции метаболизма циклоспорина.

Циклоспорин имеет высокий аффинность к эритроцитам и липопротеинам плазмы. Вследствие того, что до 50% препарата в крови содержится в эритроцитах, для терапевтического мониторинга (TDM). рекомендуется цельная кровь.При циркуляции циклоспорин широко распределяется, аккумулируюясь в коже, печени, почках и жире собак, приводя к большому обьему распределения .Тканевые концентрации превышают концентрации в сыворотке в 3 -14 раз. Вариабельность обьема распределения способствует вариабельности в силе и времени достижения в крови пика концентрации (Cmax)  у собак, с пиком концентраций, обычно наблюдающимся через 2 часа после орального приема ультрамикронизированного циклоспорина. Концентрации в крови затем быстро снижаются за оставшуюся часть интервала дозирования, отражая относительно быстрый период полураспада в течение периода очищения плазмы от препарата.

Метаболизм циклоспорина происходит в печени, тонком кишечнике и почках, при этом печень является основным органом метаболизма. У собак метаболизм в печени распостраненный и происходит быстро, при этом от 70 до 100% препарата метаболизируется в течение      30 минут . В печени цитохром P-450 3A обеспечивает ключевой путь метаболизма. Метаболизм в тонком кишечнике более вариабелен и более медленный.

 

Ряд лекарственных препаратов влияет на циклоспорин через ферментную P -450 систему печени. Примеры лекарственных препаратов для человека и животных, которые ингибируют   CYP450 3A4, приводя к увеличенным концентрациям циклоспорина в крови, также как препаратов, снижающих концентрации циклоспорина как индукцией ферментов, вовлеченных в метаболизм циклоспорина, так и увеличивающих экскрецию циклоспорина, перечислены в табл 1.

 

 

У собак различные препараты, назначаемые одновременно с циклоспорином, снижают дозы, необходимые для поддержания адекватных концентраций циклоспорина. Исследованы 2 класса для получения этого эффекта: имидазольные антигрибковые препараты кетоназол и флюконазол, и блокаторы H-2 рецепторов-антигистаминные препараты, такие как циметидин . Из них кетоназол привлек наибольшее внимание. Кетоназол способен снижать оральные дозы циклоспорина у собак на 75%, хотя индивидуальные ответы вариабельны. Флуконазол такд способен снижать оральные дозы циклоспорина на 30-50%. Циметидин является ингибитором различных CYP энзимов и также является субстратом для Р-гликопротеина. Циметидин значительно снижает клиренс креатинина и пролонгирует период полувыведения у кроликов, хотя схожие эффекты не установлены у крыс, собак и людей. Интересно, что высокие дозы цельного грейпфрута в виде порошка увеличивают концентрации циклоспорина у собак, возможно вследствие фуранокумаринов грейпфрута, ингибирующих кишечные P-450 3A ферменты, увеличивая тем самым оральную биодоступность. В дополнение к взаимодействиям с лекарственными препаратами, заболевание также может влиять на метаболизм циклоспорина у собак. Экспериментально вызванный диабет и панкреатотомия, для примера, оба увеличивают клиренс креатинина, в то время как частичная гепатэктомия снижают клиренс препарата.

Большинство метаболитов циклоспорина экскретируются  преимущественно через билиарную систему, с минимальной экскрецией через почки.