Синдром идиопатического генерализованного тремора у собак

Veterinary Record

November 2022

https://doi.org/10.1002/vetr.1734

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование  Синдром идиопатического генерализованного тремора  у собак (IGTS) вызывает тремор и часто вестибулоцеребеллярные симптомы. Предыдущие публикации  по этой патологии у собак у собак ограничены отчетами о случаях или отсутствуют исключения структурных причин.

Методы  Были ретроспективно собраны истории болезней 75 собак с диагнозом  синдром идиопатического генерализованного тремора, которым была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга,

Результаты   Чаще всего поражались помесные собаки (41,3%), за ними следовали вест-хайленд-уайт-терьеры (14,7%) и кокер-спаниели (10,7%). Чаще чем самцы, страдали самки (68,0%). Средний возраст пострадавших собак составил 17 месяцев (диапазон 6-121 месяцев), а средняя масса тела составила 9,15 кг (диапазон 2,9–26 кг). У всех собак наблюдался тремор, и у большинства наблюдались сопутствующие неврологические симптомы (93,3%). У семнадцати (22,7%) наблюдалась гипертермия, а у 31 (41,3%) - желудочно-кишечные симптомы. МРТ головного мозга в большинстве случаев была нормальной, а анализ спинномозговой жидкости часто выявлял умеренный плейоцитоз. Всех животных лечили преднизолоном, а 39 (51,3%) также получали диазепам. Среднее время наблюдения составило 13 месяцев (диапазон 0-134 месяцев). Общий исход заболевания был хорошим, хотя сообщалось, что у 16 (21,3%) пациентов наблюдались рецидивирующие клинические симптомы, а у 10 (13,2%) пациентов наблюдались стойкие слабо выраженные клинические симптомы.

Выводы   Синдром идиопатического генерализованного тремора следует заподозрить у любой собаки с генерализованным тремором и вестибулоцеребеллярными симптомами, причем чаще поражаются молодые и мелкие собаки.

Введение

Треморы в ветеринарной практике могут иметь множество причин, включая несколько токсических и метаболических причин.¹ После исключения основных метаболических и токсических причин в ветеринарной медицине описаны три причины генерализованного тремора во время движения (кинетический тремор): интенционный тремор, вызванный заболеванием мозжечка, гипомиелинизация  и синдром идиопатического генерализованного тремора (IGTS).¹ Предыдущие названия включали "синдром белого шейкера" и "синдром собаки-шейкера"; однако в настоящее время эти термины считаются неправильными, поскольку  синдром идиопатического генерализованного тремора - это заболевание, которое может поражать собак всех цветов шерсти и различных пород, а также кошек.^2-4

Это состояние вызывает острое начало, генерализованный тремор, который является быстрым, низкой амплитуды и который усиливается  при возбуждении, стрессе или физической нагрузке и ослабляется во время сна. Другие симптомы, которые могут сопровождать тремор, включают вестибулоцеребеллярные симптомы, такие как атаксия, ^5,6 наклон головы,⁶ снижение  или отсутствие защитного рефлекса,^5,6 нистагм⁶ и тремор глаз (опсоклонус).¹ Сообщалось также о более редких клинических симптомах, включая судороги и кифоз.⁴

Считается, что синдром идиопатического генерализованного тремора имеет иммуноопосредованное происхождение из-за клинической реакции на иммуномодулирующие препараты (а именно глюкокортикоиды) и, как правило, нормальных данных продвинутой визуализации и анализа спинномозговой жидкости (ликвора), иногда с легкими признаками негнойного менингоэнцефалита.⁷ Как и в случае большинства предполагаемых иммуноопосредованных синдромов в ветеринарии, специфические вызывающие аутоантитела обнаружены не были. Нейроанатомическую локализацию часто приписывают мозжечку, отсюда и другой предыдущий термин для обозначения состояния "идиопатический церебеллит".; однако локализация в мозжечке неадекватно объясняет клинические симпомы, включая генерализованный тремор и судорожные припадки. Кроме того, гистопатологические исследования выявили поражения с  диффузным вовлечением центральной нервной системы.^7,8

В отличие от менингоэнцефалита неизвестного происхождения (MUO) и схоже со стероидчувствительным артериитом - менингитом (SRMA), клинические признаки, соответствующие более системному заболеванию, включая пирексию и желудочно-кишечные симптомы, также ранее сообщались при идиопатическом синдроме генерализованного тремора.⁴ Подобно стероидчувствительныму артерииту - менингиту, синдром идиопатического генерализованного тремора обычно ассоциируется с хорошим прогнозом, хотя рецидивирующее клиническое течение может возникнуть при уменьшении дозировок медикаментов при  лечения.^{1, 3-5}

Мало что известно об этиологии, лежащей в основе синдром идиопатического генерализованного тремора, и отсутствуют крупные исследования, описывающие клиническое течение, диагностические опросы, лечение и отдаленные результаты. На сегодняшний день один отчет о 90 пострадавших собаках в Австралии является крупнейшим опубликованным исследованием; однако только пяти животным была проведена продвинутая  визуализация головного мозга, чтобы исключить структурное заболевание, и анализ ликвора проводился нечасто (11/90 собак).⁴ Также необходимо уточнить демографическую группу пациентов, поскольку исторически неточная номенклатура может ввести в заблуждение практикующего ветеринара, что приведет к исключению заболевания у пациентов, которые не являются "маленькими белыми собачками’.

Таким образом, целью этого исследования было описать клиническую картину, клинико-патологические данные, лечение и отдаленные результаты у большой когорты собак, имеющих владельцев  в Великобритании. С помощью наших результатов мы надеемся дополнить имеющиеся у нас ограниченные знания об этом заболевании, прояснить общие данные и демографию пациентов, которые, скорее всего, будут иметь эту патологию, и выделить возможные области для будущих исследований.

Материалы и методы

Исследование было многоцентровым и ретроспективным. Был проведен поиск цифровых записей  в историях болезней из пяти ветеринарных учреждений Великобритании (трех университетских обучающих клиник и двух частных клиник) для выявления собак с диагнозом синдром идиопатического генерализованного тремора,. Критерии включения требовали, чтобы записи в историях болезней были полными для ознакомления, а собаки прошли полное неврологическое обследование и магнитно-резонансную томографию головного мозга, а также были исключены метаболические и токсические причины тремора путем сбора клинического анамнеза и стандартного анализа крови.

Результаты

Семьдесят пять животных были включены в исследование. Чаще всего поражались помеси (31/75, 41,3%), а наиболее часто  из чистокровных пород сообщалось о вест-хайленд-уайт-терьере(11/75, 14,7%) и кокер-спаниеле (8/75, 10,7%) (таблица 1). Пятьдесят одна (68,0%) из пораженных собак была самкой (36/51 кастрированных) и 24 были самцами (14/24 кастрированных). Средний возраст на момент постановки диагноза составил 17 месяцев (диапазон 6-121 месяцев, межквартильный диапазон 15 месяцев). Собаки весили в среднем 9,15 кг (диапазон 2,9–26 кг, межквартильный диапазон 4,75 кг).

Окрасы шерсти пораженных собак включали 15 белых собак, 25 смешанного с белым окраса (черно-белый, вороно-чалый, коричнево-белый, кремовый, палево-белый, серо-белый, печеночно-белый, подпалый и белый, трехцветный), а у 35 собак в окрасе шерсти не было белого цвета.

У семнадцати собак ректальная температура была выше 39,3°C. Для 65 собак, по которым была доступна информация, средняя ректальная температура составила 38,9°C (стандартное отклонение 0,6°C). Желудочно-кишечные симптомы были зарегистрированы у 31 собаки (рвота n = 25, гипорексия n = 12, диарея n = 10, анорексия n = 4, рвотные позывы n = 2, регургитация n = 1, боль в животе n = 1). Двадцать две собаки испытали эти симптомы непосредственно до или при появлении клинических признаков тремора, а трое испытали их после начала тремора (информация о появлении желудочно-кишечных симптомов была недоступна для остальных шести собак). Кроме того, сообщалось, что у двух собак были хронические желудочно-кишечные симптомы в течение нескольких месяцев, предшествовавших появлению клинических признаков синдрома идиопатического генерализованного тремора,.

Средняя продолжительность симптомов до МРТ составляла пять дней, варьируясь от 1 до 49 дней (межквартильный диапазон 5 дней). Сообщалось, что у трети собак (n = 25, 33,3%) клинические признаки проявлялись сверхостро, у 20 (26,7%) - остро и у 29 (38,7%) - подостро. Начало заболевания не было зарегистрировано у одного пациента. О прогрессировании клинических признаков (интенсивности тремора) сообщалось у всех собак, кроме семи.

Сообщалось, что у всех собак был тремор. Там, где описано, тремор, как правило, был быстрым, а амплитуда варьировалась от крупной до мелкой. Сообщалось, что у 66 собак тремор усиливался при возбуждении, а у 40 собак сообщалось о снижении тяжести тремора в состоянии покоя. У семидесяти собак (93,3%) при неврологическом обследовании были выявлены сопутствующие неврологические отклонения (таблица 2).

Гематологические и биохимические анализы крови  были выполнены у большинства собак (73 и 74 соответственно) и не выявили никаких отклонений, имеющих клиническое значение. Дополнительное тестирование включало тест на стимуляцию желчных кислот (n = 5), УЗИ брюшной полости (n = 3), анализ мочи (n = 2), тестирование функции щитовидной железы (n = 2), эндотрахеальное промывание (n = 1), тест на стимуляцию адренокортикотропного гормона (n = 1), липазу поджелудочной железы собак (n = 1), аммиак натощак (n = 1), тест на ангиостронгилез (n = 1), базальный кортизол (n = 1), аминокислоты и органические кислоты в моче (n = 1), компьютерная томография головы (n = 1), соотношение белок в моче:креатин (n = 1), профиль свертываемости крови (n = 1), генетический тест на мутацию с множественной лекарственной устойчивостью-1 (n = 1) и С-реактивный белок (CRP; n = 1). Никакие результаты дополнительных тестов не были признаны клинически значимыми.

Всем собакам была проведена МРТ головного мозга. Только у одной МРТ  была ненормальной, с легкой, нечетко выраженной повышенной интенсивностью сигнала T2W в дорсальной части червеобразного отростка мозжечка, которая не подавлялась на  FLAIR, и очаговой потерей четкости складок мозжечка по дорсальной средней линии (рис. 1). У одной собаки также сообщалось о накоплении супраколликулярной жидкости, что считалось случайным.

Образцы ликвора были взяты у всех собак, кроме двух. Еще два были признаны недиагностичными, вследствие контаминацией кровью. Медиана общего количества ядросодержащих клеток составляла 8 клеток/мкл (диапазон 0-137 клеток/мкл, межквартильный диапазон 16 клеток/мкл), и она была увеличена у 39 животных (медиана 18 клеток/мкл, диапазон 6-137 клеток/мкл, межквартильный диапазон 13 клеток/мкл). Средняя концентрация белка в ликворе составила 0,19 г/л (диапазон 0,07–1,14 г/л, межквартильный диапазон 0,08 г/л), и она была увеличена у шести собак (медиана 0,38 г/л, диапазон 0,31–1,14 г/л, межквартильный диапазон 0,45 г/л). Цитологическое исследование ликвора выявило мононуклеарный плейоцитоз у 26 собак (38,2%), лимфоцитарный плейоцитоз у 22 собак (32,4%), смешанный плейоцитоз у пяти собак (7,4%) и нейтрофильный плейоцитоз у одной собаки (1,5%). Результаты для еще 14 животных не были указаны, но описаны как находящиеся в пределах референтных диапазонов.

Серологическое исследование на Toxoplasma gondii и Neospora caninum было проведено у 45 собак, и четыре результата были ненормальными, но рассматривались  как  consistent with exposure. Анализы полимеразной цепной реакции (ПЦР) ликвора на T. gondii и N. caninum также были проведены у 17 собак, и все они были отрицательными. Дальнейшее тестирование на инфекционные заболевания включало серологию на боррелии (n = 1), ПЦР (n = 10) и серологию (n = 5) на вирус чумы плотоядных, а также ПЦР (n =1) и тестирование на антиген (n =1) на криптококк. Опять ,же, все эти тесты были отрицательными.

Всех животных лечили преднизолоном со средней начальной дозой 2 мг/кг/24 часа. Шесть животных получали дополнительные иммуносупрессивные препараты: цитарабин (n = 4), циклоспорин (n = 3), азатиоприн (n = 1) и лефлуномид (n = 1). Тридцати девяти собакам (52,0%) на момент постановки диагноза вводили диазепам (начальная доза 1 мг/кг три раза в день с уменьшением дозы в течение от трех недель до трех месяцев). Дополнительные лекарственные препараты, назначенные на момент постановки диагноза, включали противомикробные препараты (n = 17), гастропротекторы (n = 11), фенобарбитал (n = 6), мидазолам (n = 2), метокарбамол (n = 1), трамадол (n = 1), омега-3 жирные кислоты (n = 1)., клоназепам (n = 1), пробиотики (n = 1), парацетамол (n = 1), маропитант (n = 1) и леветирацетам (n = 1).

Информация о продолжительности лечения была доступна для 71 пациента. Среднее время лечения составило шесть месяцев (диапазон 1-28 месяцев, межквартильный диапазон 2 месяца). Информация об исходе была доступна для 61 пациента со средним сроком наблюдения после выписки из клиники 13 месяцев (диапазон 0-134 месяцев, межквартильный диапазон 45 месяцев). Первоначально состояние всех собак улучшилось, но у 10 пациентов сохранялись некоторые остаточные признаки: шесть животных все еще дрожали при возбуждении, у двух время от времени наблюдался тремор грудных конечностей, у одного был легкий постуральный тремор, а у одного время от времени стучала челюсть.

Клинические признаки рецидива были зарегистрированы у 16 (21,3%) пациентов, причем у одного пациента, как сообщается, в общей сложности пять раз случался рецидив. Среднее время от начала лечения до рецидива составило шесть месяцев (диапазон 0,5–25 месяцев, межквартильный диапазон 9,25 месяца). Средний возраст на момент постановки диагноза собак, у которых случился рецидив, составлял 20,5 месяцев (диапазон 7-90 месяцев, межквартильный диапазон 24 месяца). Средний вес собак с рецидивом на момент постановки диагноза составлял 9,1 кг (диапазон 4,8–16,9 кг, межквартильный диапазон 3 кг). Из собак, у которых случился рецидив, семь были помесями (7/32, 22% от всех помесей, включенных в исследование), шесть были вест-хайленд-уайт-терьеры(6/11, 55%) и по одной  собаке  кокер-спаниеля (1/8, 13%), спрингер-спаниеля (1/2, 50%) и тибетского терьера (1/1, 100%).

У пяти пациентов были подозрения на триггеры возникновения заболевания, которые включали недавнюю смену жительства (n = 2), ложную беременность (n = 1), содержание в питомнике непосредственно перед началом заболевания (n = 1), an unusually long season (n = 1), недавний панкреатит (n = 1). и овариогистерэктомия за 1 месяц до этого (n = 1).

Обсуждение

Это первое крупномасштабное исследование синдрома идиопатического генерализованного тремора, которое включало продвинутую визуализацию для исключения структурных причин. Результаты показывают, что синдром идиопатического генерализованного тремора поражает преимущественно мелких и молодых собак, но разных пород, возрастов, размеров и окрасов шерсти, что согласуется с более поздней литературой.^{3, 4} Неправильные определения, такие как "синдром белого шейкера", вводят в заблуждение и могут привести к тому, что это состояние не будет рассматриваться у собак, которые не соответствуют этому устаревшему описанию. Это может привести к тому, что животные не получат эффективного лечения и, возможно, будут подвергнуты эвтаназии, несмотря на то, что они страдают поддающимся лечению заболеванием, подчеркивая важность правильной номенклатуры.

Наши данные свидетельствуют о том, что это заболевание в основном поражает молодых собак, как сообщалось ранее.^3-6 Наше распределение по породам также было аналогично предыдущим отчетам, причем чаще всего поражались породы терьеров. Тем не менее, было отмечено несколько различий, в основном большее количество спортивных пород, таких как кокер-спаниель. Кроме того, мы сообщаем, что у мальтийских терьеров не было диагностировано синдрома идиопатического генерализованного тремора, тогда как в австралийской исследуемой популяции эта порода составляла 10% пораженных собак,⁴ и мальтийцы также составляли популяцию для более ранней серии случаев.¹⁰

Различия в популярности породы между Великобританией и другими странами могут объяснять эти расхождения; однако специфическая популяция каждой породы в этих странах также может влиять на результаты. Несмотря на снижение популярности  вест-хайленд-уайт-терьеров в Великобритании,¹¹ это была самая распространенная чистокровная порода, у которой, как мы сообщали, был диагностирован синдром идиопатического генерализованного тремора, в то время как джек-рассел-терьеры, которые являются популярной породой в Великобритании, были представлены в гораздо меньшем количестве, чем ранее.⁴ В 2013 году исследование, проведенное в Великобритании, показало, что у вест-хайленд-уайт-терьеров был один из самых низких уровней генетического разнообразия среди протестированных пород, в то время как гетерозиготность у джек-рассел-терьеров была аналогична гетерозиготности помесей.¹²

Интересно, что в этом исследовании у вест-хайленд-уайт-терьеров была относительно высокая частота рецидивов (55%) по сравнению с исследуемой популяцией (21,3%). Следовательно, большее генетическое разнообразие может также объяснить различия в пораженных породах, если на патогенез синдрома идиопатического генерализованного тремора влияет генотип. В текущем исследовании "помеси" рассматривались как одна порода, и, возможно, была бы достигнута более сильная ассоциация пород, если бы у этих пациентов была доступна информация о типе породы.

Интересно, что в нашем исследовании было затронуто больше самок, чем самцов (68%), и в исследовании Хейзелла и др. наблюдался небольшой уклон в сторону самок (56%). Аналогичные результаты были описаны при других аутоиммунных заболеваниях собак, включая иммуноопосредованную гемолитическую анемию ¹³ и менингоэнцефалит неизвестного происхождения,¹⁴ но не  при стероидчувствительном  артериите- менингите.¹⁵

Женская половая предрасположенность была описана при многих иммуноопосредованных состояниях ЦНС человека, включая рассеянный склероз¹⁶ и острый церебеллит у взрослых.¹⁷ Причина предрасположенности женщин неизвестна, хотя было высказано предположение о полигенном влиянии х-сцепленных аллелей ¹⁶, а также о роли половых стероидов в иммуногенном ответе.¹⁴ Возможная связь между синдромом идиопатического генерализованного тремора и изменениями в эстральном цикле была предложена в одном клиническом исследовании, авторы которого рассматривали роль гормональных изменений в возбудимости нейронов и воспалении.¹⁸

Возможные триггеры  генерализованного тремора в этом исследовании включали ложную беременность и необычно long season, что подтверждает потенциальную роль гормонов. К сожалению, в клинических данных по всем другим животным отсутствовала достаточная информация о дате последней течки. Интересно, однако, что только 15/51 (29,4%) самок собак в этом исследовании были целыми, по сравнению с 40,8% общей популяции самок собак в Великобритании, которые, по оценкам, являются целыми.¹⁹ Понимание роли как половых стероидов, так и генетического влияния является продолжающимися областями исследований в области медицины человека и ветеринарии. Представляется вероятным, что как пол, так и порода играют определенную роль в этиологии синдрома идиопатического генерализованного тремора у собак. Аналогичным образом, хотя у собак всех окрасов шерсти был диагностирован синдром идиопатического генерализованного тремора, более половины нашей исследуемой популяции имели некоторую белую окраску, что может отражать подверженные породы или участие генов, кодирующих окраску.

Клиническое течение с сверхострым или острым началом у большинства собак (60,0%) с прогрессированием клинических признаков у большинства животных (90,7%) соответствует воспалительной или инфекционной этиологии. У всех пострадавших собак наблюдался тремор, и у большинства (93,3%) наблюдались сопутствующие неврологические нарушения, что было аналогично сообщениям в предыдущей литературе.^{2, 3, 5, 6, 10} Возможно, клиническая оценка атаксии и позиция  с широко расставленными лапами могут быть вторичными по отношению к тяжелому генерализованному тремору, а не к собственно заболеванию.. Большинство описанных клинических признаков можно считать соответствующими вестибулоцеребеллярной локализации. Поскольку это не является истинным интенционным тремором (тремор, который возникает или усиливается, когда животное выполняет целенаправленное движение)⁷, генерализованный тремор, наблюдаемый при идиопатическом синдроме генерализованного тремора, сам по себе трудно объяснить чисто мозжечковой патологией.^{4, 7}

Хотя возможно, что ранее  сообщенные судорожные припадки у пациента с синдромом идиопатического генерализованного тремора ⁴ могут отражать острые вестибулярные эпизоды, которые может быть сложно дифференцировать у собак,²⁰ истинная судорожная активность также подтверждает диффузную / мультифокальную нейроанатомическую локализацию. Кроме того, нейроанатомическая локализация причин опсоклонуса является спорной. Хотя постулируется, что растормаживание ядра  шатра мозжечка может вызвать опсоклонус, патология, связанная с цепями  саккадических нейронных вспышек в мозговом мосте, также была связана с этим клиническим признаком.²¹ Также возможно, что в нашем исследовании недостаточно сообщается об опсоклонусе, поскольку у некоторых пациентов аномальные движения глаз могли быть неточно зарегистрированы как нистагм. Неизменно хороший ответ на кортикостероиды в случаях синдрома идиопатического генерализованного тремора привел к очень небольшому количеству гистопатологических исследований этого заболевания. Гистопатология животных, пораженных синдромом идиопатического генерализованного тремора, показывает легкий негнойный менингоэнцефалит с редким периваскулярным поражением лимфоцитами, но эти изменения не ограничиваются паренхимой мозжечка, ^{7, 8}, что снова подтверждает более диффузную локализацию ЦНС.

В текущем исследовании у семнадцати собак (22,7%) наблюдалась гипертермия. Гипертермия в случае синдрома идиопатического генерализованного тремора может быть вторичной по отношению к энергии, вырабатываемой повышенной и повторяющейся мышечной активностью, но также может быть вторичной по отношению к системному воспалению (пирексия). Использование C-реактивного белка  в качестве маркера системного воспаления может быть вспомогательным средством в диагностике и мониторинге состояний, включая стероидчувствительный артериит- менингит и иммуноопосредованный полиартрит.²² Также было продемонстрировано, что уровень C-реактивного белка   повышен в случаях системного воспаления, когда общий анализ крови  остается нормальным.²³ К сожалению, этот тест был проведен только на одном животном в текущем исследовании, но может быть полезен в будущих исследованиях. Ректальная температура была зарегистрирована при первичном обследовании, которое, возможно, было на консультации или после поступления в клинику. Следовательно, возможно, что стресс был причиной гипертермии у некоторых пациентов.

В текущем исследовании было зарегистрировано такое же количество собак с клиническими признаками желудочно-кишечных заболеваний, как и ранее.⁴ Ранняя литература предполагала, что желудочно-кишечные симптомы не являются характерной чертой синдрома идиопатического генерализованного тремора и что в таких случаях следует подозревать токсичность.⁷ Хотя трудно полностью исключить токсические причины, реакция на кортикостероиды и часто аномальный анализ ликвора могут свидетельствовать о воспалительном состоянии. Также может существовать прямая связь между тошнотой и мозжечково-вестибулярными симптомами: хотя механизм заболеваний, поражающих вестибулярные пути в головном мозге, вызывающих клинические признаки тошноты, недостаточно изучен, это явление часто описывается как у ветеринаров, так и у пациентов-людей.^{24, 25} В исследовании пациентов - людей с миоклонусом - опсоклонусом с началом во взрослом возрасте (синдром, вторичный по отношению к поствирусным, иммуноопосредованным и паранеопластическим причинам), почти у половины пострадавших пациентов наблюдалась тошнота или рвота, предполагается, что это вторично по отношению к головокружению.²⁶

Недавнее заболевание также часто связано с возникновением иммуноопосредованных заболеваний, и в нашем исследовании часто сообщалось о желудочно-кишечных симптомах до появления признаков синдрома идиопатического генерализованного тремора. Альтернативная гипотеза, однако, заключается в том, что синдром идиопатического генерализованного тремора - это системное заболевание, которое воздействует на множество систем организма, включая желудочно-кишечный тракт. Острая мозжечковая атаксия, которая часто ассоциируется с тошнотой у взрослых и действительно синдромом опсоклонуса–миоклонуса, имеет некоторые общие черты с синдромом идиопатического генерализованного тремора, такие как генерализованный тремор, атаксия, нистагм и быстрое появление клинических признаков.²⁷ Интересно, что специфический опсоклонус также был связан с целиакией у пациентов-людей.²¹

Взаимосвязь оси кишечник–мозг является актуальной темой, активно исследуемой в медицине человека, с продолжающимся исследованием взаимосвязи между диетой и нейровоспалительными расстройствами.²⁸ Недавно также была продемонстрирована роль глютена в пароксизмальной дискинезии, чувствительной к глютену, у бордер-терьеров.²⁹ Таким образом, выдвигается гипотеза, что неврологические и желудочно-кишечные симптомы могут быть связаны у собак. Тщательный сбор анамнеза должен гарантировать, что желудочно-кишечные симптомы и возможное нарушение питания не будут пропущены, чтобы углубить наше понимание этой взаимосвязи в будущем и максимально исключить токсичность.

Диагностическая визуализация в случаях синдрома идиопатического генерализованного тремора имеет очень низкий диагностический результат, при этом было зарегистрировано одно аномальное МРТ-исследование из 75 пациентов, представленных здесь. Наши данные подтверждают, что пациенты с синдромом идиопатического генерализованного тремора могут демонстрировать асимметричный неврологический дефицит, такой как наклон головы^{4, 6}, и диагностическая визуализация помогает исключить структурные причины. Однако для животных с генерализованным тремором и симметричным неврологическим дефицитом текущее исследование подтверждает решение не проводить продвинутую визуализацию при высоком клиническом подозрении на синдром идиопатического генерализованного тремора.

Анализ ликвора выявил незначительное увеличение медианы общего количества ядросодержащих клеток, что согласуется с предыдущими исследованиями.^{3, 5, 6, 10} Наиболее часто описываемыми цитологическими изменениями были умеренный мононуклеарный или лимфоцитарный плеоцитоз, соответствующий негнойному воспалению. Средний уровень общего белка был в пределах нормы, но почти у трети животных наблюдался повышенный уровень белка в ликворе. Эта находка неспецифична и вторична по отношению к многочисленным заболеваниям;³⁰ однако наши результаты показывают, что слегка аномальный анализ ликвора не должен исключать синдром идиопатического генерализованного тремора.

Иммуноопосредованные заболевания ЦНС демонстрируют широкий спектр клинических признаков и исходов. В отличие от случаев менингоэнцефалита неизвестной этиологии, синдром идиопатического генерализованного тремора, по-видимому, имеет хороший прогноз в течение длительного периода наблюдения, хотя рецидив клинических признаков не является редкостью. В медицине человека описано несколько аутоиммунных заболеваний, связанных с двигательными расстройствами, многие из которых связаны с синдромами тремора, вызванными различными лежащими в основе генетическими и иммунологическими причинами, и они также демонстрируют различный исход.³¹ Тремор без других сопутствующих неврологических нарушений нечасто  иммуноопосредован по происхождению в медицине человека; однако сообщалось о треморе в сочетании с миоклонусом и атаксией при одном синдроме астроцитопатии глиального фибриллярного кислого белка (GFAP)³², который также, по-видимому, чувствителен к кортикостероидам.^{33, 34}

У собак аутоантитела к GFAP, ранее связанные с некротизирующим энцефалитом у мопсов,^{35, 36} и гистопатологическими особенностями гранулематозного менингоэнцефалита. являются достаточно похожими, чтобы считаться эквивалентными астроцитопатии GFAP человека.³³ Аутоантитело GFAP, однако, считается, что само по себе не вызывает патологических изменений, а скорее является биомаркером иммунного воспаления.³⁴ Антитела к N-метил-D-аспартатному рецептору 1 (NMDAR1) также были обнаружены в ликворе трех собак с диагнозом менингоэнцефалита неизвестной этиологии.³⁷ В будущих исследованиях было бы интересно выяснить, присутствуют ли GFAP, NMDAR1 или действительно многочисленные другие аутоантитела, которые описаны при аутоиммунных энцефалитах человека, также в ликворе собак с синдромом идиопатическогогенерализованного тремора.

В предыдущей литературе также постулировалось, что патогенез синдрома  идиопатическогоа генерализованного тремора может быть сходен с механизмом действия антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты при синдроме мышечной скованности.^{4, 7, 38} Клинические признаки синдрома идиопатического генерализованного тремора и реакция на иммунодепрессанты более согласуются с такими синдромами, как острая мозжечковая атаксия у детей, острый церебеллит и опсоклонус–миоклонус, которым часто предшествует заболевание или иммунизация.^{26, 27}

Кортикостероиды являются наиболее часто используемыми иммуносупрессивными препаратами в ветеринарии из-за клинической изученности, быстрого начала действия, экономической эффективности и широкой доступности. Поскольку синдром идиопатическогом генерализованного тремора, по-видимому, устойчиво реагирует на стероиды, необходимость добавления препаратов второй линии, следовательно, сомнительна. Однако побочные эффекты кортикостероидов хорошо описаны и многочисленны, и, особенно в более высоких дозах, они, вероятно, отрицательно скажутся на качестве жизни пациента.³⁹ Иммуносупрессивные препараты второй линии обычно используются при других иммуноопосредованных заболеваниях у собак, включая пациентов с диагностированным случаев менингоэнцефалита неизвестной этиологии,⁴⁰ и их преимущества двоякие: они обеспечивают как более длительный ответ на лечение⁴¹, так и позволяют более быстро снизить дозу стероидов. В нашем исследовании также часто назначали диазепам.

Диазепам часто используется для облегчения клинических признаков вестибулярных расстройств как у людей, так и у ветеринарных пациентов. Хотя механизм действия до конца не изучен, считается, что  про ГАМК-эргические эффекты диазепама обеспечивают торможение вестибулярной системы, которая может быть "сверхвозбудимой" при дисфункции, что приводит к улучшению вестибулярных симптомов и, возможно, связанной с ними тошноты.^{42, 43} Дополнительным преимуществом при  синдроме идиопатического генерализованного тремора может быть предполагаемое влияние на тяжесть тремора,⁸ что опять же может быть связано с про ГАМК-эргическими эффектами бензодиазепинов; однако эффективность этого препарата в случаях синдром идиопатического генерализованного тремора неизвестна. Все животные реагировали на лечение в этом исследовании, независимо от того, получали ли они диазепам. В нашей когорте недостаточно данных для анализа скорости выздоровления при применении диазепама и преднизолона по сравнению с приемом только преднизолона, поэтому для оценки этого требуются дальнейшие исследования. Поскольку большинство указанных препаратов также могут вызывать побочные эффекты, клиницистам следует учитывать риски и преимущества терапевтических вариантов для отдельных пациентов.

Основные ограничения этого исследования включают отсутствие информации о различных стратегиях снижения дозы преднизолона, которые, вероятно, будут отличаться в разных центрах и у отдельных клиницистов. Это помешало дальнейшему анализу факторов риска клинических признаков рецидива и корреляции протокола лечения с исходом. Мы также не смогли описать время клинического ответа пациентов на назначенное лечение или сообщить, получали ли они все еще лечение на момент написания статьи. Большинство пациентов были выписаны из госпиталя вскоре после постановки диагноза с клиническими признаками (включая тремор), которые все еще присутствовали, но при повторном обследовании через несколько недель были в норме.

Более того, поскольку все животные получали преднизолон, нет контрольной группы для оценки того, что произошло бы с животными, которые не получали этот препарат, поэтому существует аргумент, что синдром идиопатического генерализованного тремора может быть самоограничивающимся. Кроме того, нескольким животным было проведено тестирование на инфекционные заболевания. Хотя такие заболевания редки в Великобритании и нельзя ожидать, что они будут реагировать только на иммуномодулирующие препараты, некоторые животные также получали антибиотики. Наконец, по-прежнему не существует окончательного теста на синдром идиопатического генерализованного тремора, и хотя были приняты меры для устранения токсических, метаболических, инфекционных и структурных причин, их нельзя категорически сбрасывать со счетов.

В заключение, представляется очень вероятным, что синдром идиопатического  генерализованного тремора - это иммуноопосредованное заболевание ЦНС. Несмотря на большие пробелы в современном понимании этого состояния, прогноз в целом хороший, и заболевание следует подозревать у всех собак (и кошек) с высокочастотным генерализованным тремором, при котором метаболические и токсические причины были исключены. Сопутствующие неврологические нарушения встречаются часто, и хотя МРТ головного мозга в этих случаях очень часто является нормальной, это может помочь дифференцировать от структурных причин, когда признаки латерализованы. Анализ ликвора также в целом в норме, хотя может наблюдаться легкое повышение общего количества ядросодержащих клеток и общего белка, и такие результаты не должны исключать диагноз синдром идиопатического генерализованного тремора.

Расскажите об этой странице друзьям!