Противовирусное лечение с использованием аналога нуклеозида аденозина GS ‐ 441524 у кошек с клинически диагностированной неврологической формой инфекционного перитонита кошек

Journal of Veterinary Internal Medicine

May 2020

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Инфекционный перитонит кошек (FIP) вызывается мутантным биотипом кишечного коронавируса кошек. Возникающий в результате этого вирус FIP (FIPV) часто вызывает патологию центральной нервной системы (ЦНС) и глаз в случаях невыпотного заболевания. Более 95% кошек с FIP будут заболевать через несколько дней или месяцев после постановки диагноза, несмотря на разнообразные методы лечения. Недавно разработанные противовирусные препараты показали многообещающие результаты в лечении инфекционного перитонита  у кошек без поражения центральной нервной системы, но данные о случаях с  поражением центральной нервной системы при этом заболевании  ограничены.

В  четырех  случаях естественного встречающегося инфекционного перитонита кошек с поражением ЦНС проводилось лечение противовирусным нуклеозидным аналогом GS-441524 (5-10 мг / кг) в течение не менее 12 недель. Кошки находились под регулярным   наблюдением с помощью физикальных, неврологических и офтальмологических обследований. У одной кошки была проведена сериальная  магнитно-резонансная томография (МРТ), анализ цереброспинальной жидкости (включая титры коронавируса кошек [FCoV]) и ПЦР FCoV с обратной транскрипцией, а также серийная  визуализация глаз с использованием оптической когерентной томографии с Фурье‐доменом (FD‐OCT) и конфокальной микроскопии in vivo (IVCM).

Все кошки имели положительный ответ на лечение.Три кошки живы после лечения (528, 516 и 354 дня после начала лечения) с нормальными данными физикальных и неврологических  обследований. Одна кошка была эутаназирована  через 216 дней после начала лечения после рецидивов после проведения первичного и повторного лечения. В  одном случае разрешение заболевания определялось на основании нормализации результатов МРТ и показателей ликвора, а также разрешения заболевания краниального и каудального сегментов с помощью визуализации глаз. Лечение препаратом GS-441524 демонстрирует клиническую эффективность и может привести к освобождению от вируса и длительному устранению инфекционного перитонита кошек с неврологическими проявлениями. Дозировки, необходимые для лечения заболевания ЦНС, могут быть выше, чем те, которые используются для инфекционного перитонита кошек без неврологический проявлений.

Обсуждение

Кошачий инфекционный перитонит является основной причиной смертности у молодых кошек и распространенной причиной неврологического заболевания.^{3, 4} Несколько экспериментальных методов лечения не показали последовательной эффективности против инфекционного перитонита кошек и кошки эутаназируются  или умирают через несколько дней или месяцев после развития клинического заболевания, особенно при инфекционном перитоните кошек, поражающем ЦНС.⁴ К счастью, препараты, нацеленные на репликацию РНК вируса при важных заболеваниях человека, таких как вирусный иммунодефицит человека (ВИЧ), гепатит С и лихорадка Эбола, обеспечили модель для лечения вирусных заболеваний у других видов, таких как FIP. ¹

GS-441524 представляет собой аналог 1'‐цианозамещенного аденин C‐нуклеозида, который ингибирует синтез вирусной РНК ¹ . Было показано, что  GS‐441524 и ранее сообщенный 3C‐подобный противовирусный ингибитор протеазы⁵ обладают эффективностью против FIPV при экспериментальном и естественно приобретенном FIP.^{1, 2, 5, 6} Однако предварительные исследования показали, что лечение глазных форм и форм инфекционного перитонита кошек с поражением центральной нервной системы может быть более трудным из‐за ограниченного доступа лекарств через гематоокулярный и гематоэнцефалический барьеры.^{1, 2, 5, 6}

Высокие показатели рецидива заболевания FIP с вовлечением ЦНС были зарегистрированы при лечении на основе ингибиторов протеазы, ⁵ в то время как больше надежд возлагалось  на GS‐441524 в лечении глазных форм и форм инфекционного перитонита кошек с поражением центральной нервной системы. В первоначальном полевом исследовании GS-441524 при естественно приобретенном инфекционном перитоните кошек с неврологическими проявлениями использовались дозы 2 мг / кг, которые оказались недостаточными для кошек, у которых развились неврологические признаки во время курса лечения.² Однако 2 кошки, у которых развилось неврологическое заболевание в этой дозе, по-видимому, реагировали на 4 мг/кг.

В нашем исследовании 4 случая неврологической формы инфекционного перитонита кошек были пролечены с использованием дозы 5 мг / кг, с длительностью лечения и последующим увеличением дозы в зависимости от клинических реакций. Дозировка 5 мг/кг подкожно один раз в день в течение 12-14 недель была достаточной для лечения 2 менее серьезных случаев инфекционного перитонита кошек с неврологическими проявлениями (случаи 1, 2), но повторные курсы в дозе 5 мг/кг у наиболее сильно пораженной клинически кошки (случай 3) приводили только к улучшению клинических признаков с быстрым клиническим регрессом после прекращения лечения.

Эта терапевтическая неудача привела к постепенному увеличению дозы с 5 до 10 мг/кг в случае 4. In vitro 50% эффективная концентрация (EC50) для GS‐441524 для предотвращения вирусных цитопатических эффектов была зарегистрирована при 0.8 μM, с полным ингибированием вирусной репликации при 10 μM и частичным ингибированием при 1 μM.¹ Ограниченные фармакокинетические исследования у кошек из того же исследования показали, что концентрация GS‐441524 в спинномозговой жидкости была приблизительно на 20% выше, чем в плазме, и доза 10 мг/кг приводила к концентрации в ликворе от 0,8 до 2,7 μM.  Эти данные согласуются с ограниченной эффективностью, связанной с дозами 5 мг/кг в случаях 3 и 4, и очевидной эффективностью, связанной с повышением дозы до 8-10 мг/кг в случае 4.

 Расширенные фармакокинетические исследования у здоровых и пораженных кошек с ненарушенной и нарушенной гематоэнцефалической барьерной функцией будут необходимы для дальнейшего определения оптимальной дозы GS-441524 у кошек с инфекционным перитонитом кошек с неврологическими проявлениями. Как и в предыдущих сообщениях, ^{1, 2} неблагоприятных события, связанные с длительным применением GS‐441524, были ограничены. Местные кожные реакции и дискомфорт после  подкожной инъекции были единственными клинически значимыми побочными явлениями, но это было главным фактором, повлиявшим на решение об эвтаназии в случае 3.

Хотя реакция на лечение была измерима с помощью МРТ, анализа спинномозговой жидкости и визуализации глаз, клинический ответ на лечение при использовании соответствующих доз был одинаково полезен, причем быстрое улучшение ментального статуса, аппетита и активности обычно наблюдалось в течение 24-36 часов. Повышенная масса тела и способность прыгать на возвышенные предметы и поверхности также рассматривались как последовательные показатели эффективности лечения.

GS-441524 недоступен для стандартного клинического применения, но сообщенные случаи указывают на то, что FIP, вызывающий поражение центральной нервной системы, может быть излечим с помощью соответствующих противовирусных препаратов. Разработка аналогичных противовирусных препаратов для клинического применения должна рассматриваться как приоритетная задача для  лечения этого  смертельного заболевания.

• Лечение молнупиравиром 18 кошек с инфекционным перитонитом кошек: серия случаев
• Короткий курс лечения в течение 42 дней пероральным GS-441524 обеспечивает такую же эффективность, как и рекомендованное 84-дневное лечение кошек, страдающих инфекционным перитонитом с выпотом — проспективное рандомизированное контролируемое исследование

Расскажите об этой странице друзьям!