Применение комбинации ремдесивира и GS-441524 у тридцати двух кошек с выпотным или невыпотным инфекционным перитонитом кошек

Journal of Veterinary Internal Medicine

July 2023

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jvim.16804

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование GS-441524 успешно использовался для лечения инфекционного перитонита (FIP) у кошек. Однако применение его неактивной формы, ремдесивира, в комбинации с препаратом, содержащим GS-441524 для перорального применения, для лечения FIP еще не описано.

Цели  Описать  протоколы лечения, реакцию на лечение и исходы у кошек с FIP, получавших комбинацию перорального  GS-441524 и инъекционного ремдесивира.

Животные  Тридцать две кошки, имеющие владельцев, с диагностированным  выпотным или невыпотным FIP, включая кошек с поражением глаз и нервной системы.

Методы  В исследование были включены кошки, у которых был диагностирован FIP в одной университетской клинике в период с августа 2021 по июль 2022 года. Показатели регистрировались с момента постановки диагноза, а информация о последующем наблюдении была получена из записей ветеринаров. Все выжившие кошки наблюдались в течение всего 12-недельного периода лечения.

Результаты  Кошки получали лечение различными комбинациями ремдесивира внутривенно, ремдесивира подкожно и GS-441524  перорально в средней дозе (диапазон) 15 (10-20) мг/кг. Клинический ответ на лечение наблюдался у 28 из 32 кошек (87,5%) в среднем (в диапазоне)  в  течение 2 (1-5) дней. Двадцать шесть из 32 кошек (81,3%) были живы и находились в состоянии клинической и биохимической ремиссии к концу 12-недельного периода лечения. Шесть из 32 кошек (18,8%) умерли или были подвергнуты эвтаназии во время лечения, причем 4 из 6 кошек (66%) умерли в течение 3 дней после начала лечения.

Выводы  Мы описываем эффективное применение инъекционного ремдесивира и перорального GS-441524 для лечения FIP у кошек. Успех был достигнут при использовании различных протоколов лечения и при различных проявлениях FIP, включая кошек с поражением глаз и нервной системы.

Введение

Инфекционный перитонит кошек (FIP) вызывается мутировавшим биотипом широкораспостраненного кишечного коронавируса кошек.¹ До недавнего времени прогноз был тяжелым из-за отсутствия эффективных методов лечения.² Возникающие у людей инфекционные заболевания, вызываемые РНК-вирусами, такие как Эбола и тяжелый острый респираторный синдром (SARS), ускорили исследования противовирусных препаратов широкого спектра действия, включая GS-441524 и его неактивную форму ремдесивир (GS-5734).^3-5

GS-441524 является аналогом нуклеозида, который предотвращает репликацию вирусной РНК, вызывая преждевременное прекращение синтеза вирусной РНК.⁴ Ремдесивир является монофосфатной неактивной формой GS-441524, которое улучшает проникновение исходного нуклеозида в клетки.⁵ GS-441524 и ремдесивир эффективны при ингибировании различных видов коронавируса в культуре тканей и на экспериментальных моделях животных.^3-5 Было обнаружено, что GS-441524 успешно ингибирует репликацию вируса FIP в макрофагах кошек и предварительные исследования с использованием  GS-441524 для лечения FIP у кошек показали многообещающие результаты.^{2, 6-9}

Инъекционный GS-441524 был успешно применен для лечения выпотного и невыпотного FIP у 25 из 31 кошки, получавшей ежедневные  подкожные инъекции в дозе от 2 до 4 мг/кг.⁷ Побочные эффекты были минимальными и в основном объяснялись реакциями в месте инъекции. Рецидив заболевания произошел у 8 из 26 кошек в течение первых 3-84 дней лечения и был связан с более низкими дозами  препарата при лечении или перерывами в лечении.⁷ Более высокие дозы от 5 до 10 мг/кг также были эффективны при лечении 3 из 4 кошек с неврологическим FIP.⁸ Многокомпонентный пероральный препарат (Xraphconn), содержащий GS-441524, был использован для успешного лечения 18 кошек с FIP с минимальными побочными эффектами.⁹ Однако ни одна из этих лекарственных форм не лицензирована и легально  не доступна для применения в ветеринарии в Великобритании.

После начала пандемии COVID-19 ремдесивиру была предоставлена временная лицензия на лечение SARS-Cov2 у людей в 2020 году. ^{5, 10-12} В результате доступ к инъекционному ремдесивиру для лечения FIP через британскую фармацевтическую компанию стал возможен в августе 2021 года через систему ветеринарного лицензирования. За этим последовал доступ к пероральному GS-441524 3 месяца спустя. Однако пока ни в одном исследовании не оценивалось комбинированное применение инъекционного ремдесивира и  перорального GS-441524 для лечения FIP у кошек.

Аналогичным образом, рекомендации по дозировке ремдесивира и перорального GS-441524 до настоящего времени основывались на исследованиях in vitro, экспериментальных и ограниченных полевых исследованиях с использованием инъекционного GS-441524 и неофициальных данных.^{2, 6-9, 13, 14} Поэтому мало что известно об оптимальных дозах лечения при различных проявлениях заболевания, продолжительности лечения и побочных эффектах. с инъекционным ремдесивиром и пероральным GS-441524.

Наша статья представляет собой ретроспективную серию наблюдательных случаев, описывающих протоколы лечения, побочные эффекты, реакцию на лечение, включая клинические и биохимические изменения, исходы и показатели выживаемости у 32 кошек с FIP, получавших комбинацию перорального GS-441524 и инъекционного ремдесивира. В нашем исследовании кошки, по описанию, достигали ремиссии после FIP, если у них исчезали все клинические признаки и биохимические отклонения к концу наблюдаемого 12-недельного периода лечения. Мы стремились описать протоколы лечения и результаты в случаях как выпотного, так и невыпотного FIP, а также у кошек с поражением глаз и нервной системы.

Обсуждение

Наша серия клинических случаев демонстрирует эффективное использование инъекционного ремдесивира и перорального GS-441524 для лечения естественного FIP. Когда кошки пережили первые 3 дня лечения, результат был признан отличным: 26 из 28 кошек (92,8%) все еще были живы и находились в клинической ремиссии к концу 12-недельного периода лечения. Этот результат согласуется с предыдущими показателями успешности, о которых сообщалось при лечении  подкожным введением GS-441524.^{2, 7, 8} Наше исследование также подтверждает результаты опроса владельцев о применении соединения, подобного пероральному GS-441524, для успешного лечения FIP.¹⁶

Здесь мы описываем протоколы лечения FIP с использованием комбинации ремдесивира внутривенно, ремдесивира подкожно и перорального GS-441524. Ни в одном исследовании еще не оценивалась оптимальная дозировка ремдесивира, неактивной формы GS-441524, для лечения FIP у кошек. Таким образом, дозы ремдесивира в нашем исследовании были экстраполированы из доз, используемых в медицине человека, из предыдущих исследований GS-441524 и из неофициальных данных.^{2, 7-9, 14, 17}

Оптимальная дозировка перорального GS-441524 также еще не установлена, хотя дозы от 5 до 10 мг/кг в течение 12 недель были успешно использованы.⁹, В нашем исследовании было использовано 16 доз, эквивалентных дозам, используемым для внутривенного введения ремдесивира, из-за плохой пероральной биодоступности GS-441524, выявленной у других видов, несмотря на то, что его молекулярная масса примерно вдвое меньше, чем у ремдесивира. ¹⁸ Однако необходимы дополнительные фармакокинетические исследования  для определения оптимальной дозы как ремдесивира, так и перорального GS-441524 для кошек с FIP.

Из-за небольшого числа кошек, получавших каждый протокол лечения, и ретроспективного характера нашего исследования невозможно проводить сравнения между протоколами лечения и делать выводы об ассоциированном успехе лечения. Однако эффективное лечение действительно проводилось при использовании всех комбинаций лечения. Протоколы лечения определялись в каждом конкретном случае и зависели от нескольких факторов. Лекарственный препарат GS-441524 не был доступен в период с августа по ноябрь 2021 года, и в результате все кошки были переведены с внутривенного введения на подкожное введение  ремдесивира. Однако, как только он стал доступен, кошек впоследствии перевели на эквивалентную дозу перорального GS-441524 после различной продолжительности  лечения подкожными иньекциями.

Подкожные инъекции были связаны с большим финансовым бременем, трудностями при введении, плохой переносимостью пациентами и побочными эффектами, такими как боль при инъекции. В результате  подкожные инъекции у многих пациентов состояли только из короткого курса или были полностью отменены. Напротив, пероральный GS-44152, по-видимому, не вызывал клинически значимых осложнений и хорошо переносился, как сообщалось ранее.⁹ Эти результаты также согласуются с ранее сообщенными представлениями владельцев о том, что введение путем инъекции было основным недостатком при лечении SC GS-441524.¹⁶ Плохое соблюдение режима лечения ранее было связано с повышенным риском рецидива и должно учитываться при разработке протоколов лечения.⁷ Успех комбинации внутривенного введения ремдесивира и перорального GS-441524 для лечения FIP в нашем исследовании, таким образом, в свете недостатков  подкожных инъекций ремдесивира, может привести к преимущественному использованию перорального GS-441524, по сравнению с подкожными инъекциями ремдесивира, в будущем.

В нашем исследовании успех лечения также наблюдался у кошек с различными проявлениями FIP, включая кошек с неврологическим поражением и поражением глаз. Случаи неврологического и глазного FIP требуют более высоких доз инъекционного GS-441524 из-за плохого доступа препарата через гематоэнцефалический барьер и барьер кровь - глаз.^{2, 8} Предыдущие фармакокинетические исследования показали, что дозы 10 мг/кг GS-441524 приводят к концентрации  в спинномозговой жидкости у здоровых кошек, способной вызывать частичное ингибирование вируса in vitro.Таким образом, 2 случая неврологического FIP или глазного FIP в нашем исследовании были начаты с приема ремдесивира в дозах от 15 до 20 мг/кг и перорального GS-441524  каждые 24 часа. Четыре из 5 кошек (80%), у которых были неврологические заболевания, и 4 из 6 кошек (67%) с поражением глаз полностью выздоровели.

Однако у 2 кошек (обе рэгдоллы), у которых первоначально не было неврологических симптомов, развились неврологические симптомы после выписки > 1 недели лечения, и впоследствии они были подвергнуты эвтаназии. Эти результаты свидетельствуют о том, что неврологическое заболевание у этих кошек развилось и прогрессировало, несмотря на лечение. Об этом явлении сообщалось ранее, но причина неэффективности лечения неизвестна.⁷ Возможно, что субтерапевтические концентрации GS-441524 в спинномозговой жидкости и развитие вирусной резистентности могут играть вспомогательную роль.^{2, 7, 13} Поэтому необходимы дополнительные фармакокинетические исследования для определения оптимальной дозы ремдесивира и GS-441524 в случаях с поражением глаз и нервной системы.

В нашем исследовании 6 из 32 кошек не пережили период лечения. У четырех из этих кошек (67%) при поступлении наблюдалась гипогликемия, что может отражать тяжесть заболевания и наличие синдрома тяжелой воспалительной реакции или сепсиса. К сожалению, вскрытие и посев крови были доступны не для всех кошек. Все 4 кошки умерли в течение 72 ч после начала лечения. Однако на смертность в нашем исследовании также влияли другие способствующие факторы, включая финансовые ограничения, приводящие к тому, что кошкам не предоставлялось достаточно времени для ответа на лечение. Таким образом, истинные показатели клинического ответа могут быть выше, чем предполагает наша серия случаев. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, являются ли кошки, которые не реагируют, невосприимчивыми к лечению из-за наличия или развития вирусной резистентности или из-за тяжелых и необратимых воспалительных изменений.^{7, 13}

В нашем исследовании 3 из 5 регдоллов были подвергнуты эвтаназии из-за их болезни. Три из 4 рэгдоллов, которые выжили более 24 часов, продемонстрировали замедленную реакцию на лечение и у них развивался рецидив во время лечения, что вызывает опасения по поводу более слабой реакции у этой породы. Только 1 регдолл в нашем исследовании дожил до 12 недель без признаков клинического рецидива, однако в нашем исследовании было слишком мало регдоллов, чтобы определить, связана ли эта порода с худшим исходом, поскольку об этой особенности не сообщалось в предыдущих исследованиях с использованием GS-441524. Для дальнейшего изучения этой связи необходимы будущие исследования, изучающие различия в реакции на лечение у более крупной когорты кошек в зависимости от породы.

Результаты последующего гематологического исследования и биохимии сыворотки крови были доступны для 25 из 26 кошек, но только у 9 кошек анализы крови проводились в любой момент времени, что, вероятно, было следствием финансовых ограничений владельцев. В нашем исследовании соотношение альбумин: глобулин продолжало значительно улучшаться в каждый момент времени. Это наблюдение подтверждает предыдущие выводы о том, что соотношение альбумин: глобулин может быть полезным маркером мониторинга лечения.⁷ Кроме того, полное исчезновение гипербилирубинемии, гиперглобулинемии и гипоальбуминемии наблюдалось только через 8-12 недель лечения у некоторых кошек. Таким образом, эти результаты, наряду с аналогичными результатами предыдущих исследований, могут свидетельствовать в пользу минимального периода лечения в 12 недель.⁷ Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить наиболее эффективную продолжительность лечения при различных проявлениях FIP с использованием различных протоколов лечения.

В нашем исследовании у 32% кошек наблюдалось более чем 2-кратное повышение активности АЛТ выше  верхнего предела нормы через 4, 8 или 12 недель лечения. Ранее сообщалось об этом обнаружении у кошек, получавших GS-441524.⁹ У людей с COVID-19 незначительное повышение уровня сывороточной аминотрансферазы наблюдается у пациентов, получавших ремдесивир, без других признаков повреждения печени и проходит после прекращения лечения.^{19, 20} Причина гепатопатии при лечении ремдесивиром и GS-441524 не установлена, но может быть результатом прямой токсичности из-за ингибирования митохондриальной РНК-полимеразы.^{19, 20}

В нашем исследовании обязательным условием последующего наблюдения был только 12-недельный период лечения. В результате частота рецидивов клинических признаков и продолжительность стойкой ремиссии после окончания 12 недель лечения не могут быть установлены. Необходимы дополнительные исследования для установления долгосрочного наблюдения и результатов.

В заключение, наша серия случаев демонстрирует эффективное применение инъекционного ремдесивира и перорального GS-441524 для лечения выпотного и невыпотного FIP у кошек. Успех был достигнут при использовании различных протоколов лечения и при различных проявлениях FIP, включая кошек с поражением глаз и нервной системы. Необходимы дополнительные проспективные исследования, чтобы определить наиболее эффективные протоколы лечения при различных проявлениях FIP и предоставить информацию о долгосрочном наблюдении после окончания лечения.

• Эффективность 3С – подобного ингибитора протеазы в лечении различных форм приобретенного инфекционного перитонита кошек
• Эффективность и безопасность нуклеозидного аналога GS-441524 для лечения кошек с естественно приобретенным инфекционным перитонитом кошек
• Долгосрочное наблюдение за кошками в состоянии полной ремиссии после лечения инфекционного перитонита кошек перорально препаратом GS-441
• Лечение молнупиравиром 18 кошек с инфекционным перитонитом кошек: серия случаев

Расскажите об этой странице друзьям!