Лечение молнупиравиром 18 кошек с инфекционным перитонитом кошек: серия случаев

Journal of Veterinary Internal Medicine

August 2023

https://doi.org/10.1111/jvim.16832

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование  Инфекционный перитонит  кошек (FIP) - вирусное заболевание кошек, вызываемое определенными штаммами коронавируса и характеризующееся высокой летальностью.

Цель  В этой серии случаев представлены результаты лечения кошек с FIP молнупиравиром.

Животные   Восемнадцать кошек, у которых был диагностирован FIP в клинике для животных You-Me, Сакура-ши, Япония, в период с января по август 2022 года, и чьи владельцы дали информированное согласие на это экспериментальное лечение.

Методы  Для этого проспективного обсервационного исследования таблетки молнупиравира были изготовлены собственными силами в клинике для животных You-Me. Владельцы задавали молнутправир  перорально по 10-20 мг/кг два раза в день. Стандартная продолжительность лечения составляла 84 дня.

Результаты  Среди 18 кошек у 13 кошек был выпотной FIP, а у 5 - сухой FIP. У трех кошек до лечения молнуправиром были неврологические или глазные признаки FIP. Четыре кошки, все с выпотным  FIP, умерли или были подвергнуты эвтаназии в течение 7 дней после начала лечения. Остальные 14 кошек завершили лечение и на момент написания статьи находились в состоянии ремиссии (через 139-206 дней после начала лечения). Повышенная активность сывороточной аланинтрансаминазы (АЛТ) была обнаружена у 3 кошек, у всех на 7-9-й день, и все выздоровели без лечения. Две кошки с желтухой были госпитализированы, одна  во время лечения (37-й день) и одна с тяжелой анемией в начале лечения.

Выводы и клиническое значение   Эта серия случаев позволяет предположить, что молнупиравир может быть эффективным и безопасным средством лечения домашних кошек с FIP в дозе 10-20 мг/кг два раза в день.

Введение

Инфекционный перитонит кошек (FIP) - вирусное инфекционное заболевание, встречающееся, в основном, у домашних кошек.^{1, 2} FIP - это аномальный иммунный ответ на заражение кошачьим коронавирусом (FCoV), который распространен повсеместно, особенно в племенных питомниках и приютах, обычно без клинических признаков или  с симптомами заболевания в легкой форме. Фекально-оральная передача FCoV  встречается часто, особенно в среде с несколькими кошками,³ а частота FIP у кошек, подвергшихся воздействию FCoV, достигает 14%.^{4, 5}

Инфекционный перитонит кошек обычно классифицируется, исходя из его клинической картины, либо как выпотная , либо как сухая форма.^{1, 6, 7} До разработки специфической противовирусной терапии летальность, связанная с FIP, была высокой, и большинство пораженных кошек умирали в течение недель или месяцев после появления клинических признаков.

Некоторые аналоги нуклеозидов, включая ремдесивир (GS-5734) и его активный метаболит GS-441524,⁸, ингибируют синтез вирусной РНК и обладают высокой противовирусной активностью в отношении FCoV, вызывающего FIP у кошек.^{9, 10} Несмотря на ожидания ветеринаров и владельцев кошек, разработчик решил не добиваться разрешения на продажу GS-441524 для лечения FIP. В результате многие кошки с FIP лечатся неутвержденным GS-441524, и были высказаны опасения относительно качества, чистоты и действенности неутвержденных продуктов, доступных на мировом рынке. Мутиан обладает превосходной эффективностью и безопасностью.^11-14 Хотя химическая структура активного ингредиента и его точная концентрация производителем не разглашаются, его активным ингредиентом является GS-441524.¹²

Молнупиравир - это нуклеозидное противовирусное пролекарство, пригодное для перорального применения, обладающее активностью в отношении тяжелого острого респираторного синдрома, вызываемого коронавирусом -2 (SARS-CoV-2) и коронавирусной болезни (COVID-19), и с 2021 года одобрено в Японии для лечения людей с COVID-19. Опубликованы отчеты об эффективности и безопасности молнупиравира у кошек,¹⁵ но отсутствуют достаточные данные для применения молнупиравира  при лечении кошек с FIP. Учитывая отсутствие вариантов лечения FIP, мы начали предлагать клиентам нашей клиники молнупиравир в виде небольших таблеток, изготовленных собственными силами для удобства введения маленьким кошкам. Ниже представлены результаты лечения первых 18 кошек, получивших это лечение от FIP в нашей клинике.

Обсуждение

В нашей серии кошек с предполагаемым FIP, получавших комбинированный препарат молнупиравир, по показаниям, не входящим в состав инструкции, 14 из 18 кошек достигли ремиссии и оставались в ней на момент написания статьи в течение 107 дней наблюдения. У четырех кошек проявились признаки потенциальных побочных эффектов со стороны печени; у 3 кошек активность АЛТ превысила контрольный диапазон в течение первых 7-9 дней лечения, у всех это нормализовалось  без лечения, а у одной  на 37-й день развилась желтуха, которая потребовала стационарного лечения.

Одобренный препарат молнупиравира для человека составляет 200 мг в форме капсул, но его необходимо разделить на меньшие дозировки для животных, чтобы обеспечить соответствующую дозу в зависимости от массы тела. Мы решили использовать молнупиравир в виде небольших таблеток для упрощения приема. Мы предположили, что кошки могут отказаться глотать препарат в виде порошка или водного раствора, и владельцам может быть трудно каждый раз вводить всю дозу в виде порошка.

Минимальная эффективная доза молнупиравира при лечении кошек с  FIP составляет по рекомендациям 4,5 мг/кг перорально каждые 12 часов для кошек без неврологических/глазных признаков заболевания, с увеличением дозы до 12 мг/кг перорально каждые 12 часов для кошек, у которых развиваются глазные или неврологические признаки FIP.¹⁷ Другие источники рекомендуют дозу  25 мг/кг каждые 24 часа для сухого/ влажного FIP, 37,5 мг/кг каждые 24 часа для глазной формы FIP и 50 мг/кг каждые 24 часа для неврологической формы FIP.¹⁶ Поскольку ни одна из этих рекомендаций по дозировке не была определена в проспективных контролируемых исследованиях, доза в этой серии случаев была определена автором в соответствии с этими оценками, дозой для взрослого человека и его опытом. Тем не менее, дозировка, используемая в нашей серии случаев (10 мг/кг два раза в день для кошек с выпотным FIP, 15 мг/кг два раза в день для кошек с сухим FIP или пиогранулематозными поражениями и 20 мг/кг два раза в день для кошек с неврологическими или глазными признаками FIP), по-видимому, эффективна и безопасна, и может помочь определить дозы, используемые в будущих клинических исследованиях.

Во время этого исследования умерли четыре кошки. У каждой из этих кошек был выпотной FIP; однако, принимая во внимание, что у некоторых выживших кошек симптомы были такими же серьезными или даже более серьезными, чем у умерших кошек, не было обнаружено никаких признаков, свидетельствующих о ранней смерти. К сожалению, лечащий ветеринар получил мало информации о смерти 3 кошек, которые умерли дома, и никаких вскрытий проведено не было. Одна кошка (№2) умерла после рвоты, вызванной препаратом на 6-й день, поэтому вполне возможно, что у этого животного были трудности с глотанием.

Применение GS-441524 у 31 кошки с FIP, из которых 26 кошек прошли курс лечения не менее 12 недель, привело к достижению ремиссии у 25.¹⁰ У восьми из 26 кошек случился рецидив или они были повторно инфицированы в течение от 3 до 84 дней после этого периода. Продолжительность наблюдения в нашей серии случаев короче, чем в исследовании GS-44152410; однако наблюдение за кошками в нашей серии в настоящее время продолжается, и все больше кошек с FIP получают лечение молнупиравиром. Дальнейшее наблюдение позволит получить данные об эффективности в долгосрочной перспективе. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось при выполнении иньекций в рамках исследования GS-441524, были реакции в месте инъекции у 16 из 26 кошек.¹⁰ Поскольку лечение в нашем исследовании проводилось перорально, ни у одной кошки в нашей серии не наблюдалось реакций в месте инъекции. В нашей серии наиболее распространенным побочным эффектом во время лечения было повышение активности АЛТ. Однако для более адекватной оценки реакций, связанных с печенью, необходимо более длительное наблюдение, а для более полной оценки побочных эффектов при лечении кошек с FIP молнупиравиром необходим больший объем выборки.

Молнупиравир активен в отношении SARS-CoV-2 и других РНК-вирусов ¹⁹ и вызывает лишь низкий уровень резистентности в культуре клеток.^20-22 Эффективность перорального приема молнупиравира оценивалась в ходе 3-й фазы рандомизированного контрольного исследования у 1433 человек с COVID-19, при этом процент госпитализаций или смертей был ниже, чем у других пациентов на 29-й день в группе молнупиравира по сравнению с плацебо.¹⁸ Другой важный клинический вопрос заключается в том, могут ли генерироваться вирусы, устойчивые к молнупиравиру, и у скольких кошек после лечения возникает рецидив или повторное заражение.

Все владельцы, предоставившие информированное согласие на это исследование, были включены в список участников, поэтому риск какой-либо предвзятости должен быть минимальным. Тем не менее, следует учитывать предвзятость отбора, поскольку эта серия случаев была зарегистрирована в одном центре в префектуре Тиба, Япония. Еще одним потенциальным ограничением нашей серии случаев является то, что диагноз FIP был предположительным во всех случаях. У кошек может быть виремия FCoV без FIP, поэтому обнаружение РНК FCoV методом RT-PCR не является специфичным для FIP,⁷ хотя этот метод обладает высокой чувствительностью (90%) и специфичностью (96%) для FIP при применении к образцам ДНК.²³ В нашей серии сочетание RT-PCR с клиническими признаками и другими биохимическими показателями сыворотки крови, включая низкое соотношение A/G, в значительной степени указывало на наличие FIP.⁷ Эта серия случаев позволяет предположить, что  лечение кошек  с инфекционным перитонитом кошек молнупиравиром может быть эффективным и хорошо переносимым методом.

• Применение комбинации ремдесивира и GS-441524 у тридцати двух кошек с выпотным или невыпотным инфекционным перитонитом кошек
• Долгосрочное наблюдение за кошками в состоянии полной ремиссии после лечения инфекционного перитонита кошек перорально препаратом GS-441524

Расскажите об этой странице друзьям!