Ретроспективная оценка гематологических изменений, вызванных фенобарбиталом, у 69 кошек

Veterinary Clinical Pathology

September 2023

https://doi.org/10.1111/vcp.13259

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Краткое содержание статьи

Обоснование   Фенобарбитал используется в качестве средства первой линии лечения рецидивирующих эпилептических припадков у кошек. В то время как гематологические нарушения являются хорошо известными побочными эффектами противоэпилептической терапии фенобарбиталом людей и собак, мало что известно о таких изменениях у кошек.

Цели   Целью этого ретроспективного исследования было изучение распространенности и клинической значимости цитопении во время лечения фенобарбиталом у  кошек.

Методы   В это одноцентровое ретроспективное клиническое исследование были включены 69 кошек с подозрением на идиопатическую эпилепсию, поступивших в клинику мелких животных Университета ветеринарной медицины в Вене. Каждому пациенту был проведен полный анализ крови, а также задокументированы и оценены изменения гематокрита, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

Результаты   У пятидесяти трех из 69 кошек (76,8%) во время лечения фенобарбиталом наблюдались цитопении с уменьшением, по крайней мере, одной фракции клеток. Наиболее частым изменением была нейтропения (60%), за которой следовали лейкопения (49,3%), тромбоцитопения (24,1%) и анемия (20,3%). Большинство изменений были легкими или умеренно выраженными; только у одного пациента (1,5%) наблюдались тяжелая лейкопения и нейтропения, а у одного была опасная для жизни нейтропения (1,5%) с концентрацией фенобарбитала  в сыворотке крови в пределах или даже ниже терапевтического диапазона. У этих пациентов не было других клинических симптомов, кроме тех, которые были связаны с эпилептическими эпизодами. У кошек, получавших комбинированную терапию, показатели гематокрита были ниже, чем у тех, кто получал монотерапию. Также наблюдалась тенденция к снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов во время лечения фенобарбиталом.

Выводы   Цитопении крови часто могут возникать у кошек, получающих длительное  лечение фенобарбиталом , даже когда уровни препарата в сыворотке крови находятся в пределах терапевтического диапазона. Однако клинические признаки, как правило, легкие или умеренно выраженные и редко тяжелые.

Введение

Фенобарбитал является наиболее широко рекомендуемым противоэпилептическим препаратом для лечения рецидивирующих судорожных припадков  у кошек.¹ Хороший контроль приступов — может быть достигнуто даже полное отсутствие припадков — и широкий терапевтический индекс делают фенобарбитал препаратом первого выбора.² Тяжелые системные эффекты встречаются редко, при этом чаще всего сообщалось о седативных эффектах; тем не менее, могут наблюдаться другие побочные эффекты, такие как атаксия, парапарез, полифагия, полидипсия и/или полиурия.^1-3

 У собак сообщалось о гематологических нарушениях, вызванных фенобарбиталом, распространенность которых составляет от 4 до 22%. ^{4, 5} Панцитопения была связана с применением фенобарбитала в течение первых месяцев лечения, с разрешением после прекращения лечения. Поскольку влияние фенобарбитала на клетки крови у кошек еще не изучалось, целью настоящего исследования было изучение распространенности и клинической значимости гематологических нарушениях, вызванных фенобарбиталом с особым акцентом на цитопении у кошек.

Обсуждение

В этом ретроспективном исследовании 69 кошек, получавших фенобарбитал в качестве монотерапии или комбинированной терапии с подозрением на идиопатическую эпилепсию, были обследованы на наличие гематологических нарушений, вызванных фенобарбиталом. У пятидесяти трех из 69 кошек (76,8%) в течение периода исследования наблюдались цитопения со снижением по крайней мере в одной клеточной линии, нейтропения (60%) и лейкопения (49,3%), наиболее распространенные изменения, за которыми следовали тромбоцитопения (24,1%) и анемия (21,7%). Даже если большинство наблюдаемых цитопений были легкими или умеренно выраженными, изменения в количестве лейкоцитов и нейтрофилов становились тяжелыми или даже угрожающими жизни, хотя они не были клинически значимыми в течение периода наблюдения.

Наиболее частыми дозозависимыми побочными эффектами у кошек, получавших фенобарбитал, были седативный эффект, атаксия тазовых конечностей, полиурия, полидипсия/полифагия, потеря веса, повышение активности аланинаминотрансферазы/щелочной фосфатазы и изменения в поведении.^{7, 8} Индивидуальные лекарственные реакции не только непредсказуемы, но и, в основном, неизбежны и возникают только у небольшой  часть пациентов получающих  терапевтические дозы. Наиболее распространенными являются цитопения, лимфаденопатия, псевдолимфома, кожные высыпания, пирексия и коагулопатия.^{7, 8} Кроме того, хорошо известно влияние фенобарбитала на печень, приводящее к индукции печеночных ферментов; однако у кошек эти изменения не наблюдались.⁹

По сравнению с исследованием на собаках, получавших фенобарбитал, проведенным Пакозди и соавт. где гематологические нарушения, вызванные фенобарбиталом, были зарегистрированы в 22% случаев, распространенность гематологических нарушений, вызванных фенобарбиталом, у изученных нами кошек была намного выше. Интересно, что мы обнаружили отсутствие клинических симптомов, связанных с цитопенией, особенно тяжелой нейтропенией, по сравнению с их исследованием, в котором 5% пациентов страдали тяжелыми клиническими заболеваниями, связанными с цитопенией.⁴

В другом исследовании предполагаемая распространенность гематологических нарушений, вызванных фенобарбиталом у собак, составила 4%, и у всех собак наблюдались неспецифические клинические симптомы.⁵ Широко обсуждаемыми механизмами, лежащими в основе гематологических нарушений, вызванных фенобарбиталом в медицине человека и ветеринарии, являются либо разрушение периферических клеток, либо повреждение клеток-предшественников костного мозга.¹⁰ Поскольку ни у одного из пациентов не было клинически значимых симптомов, в нашем исследовании не проводилось ни цитологическое, ни гистологическое исследование костного мозга, поэтому было невозможно провести различие между этими двумя основными причинными механизмами.

Частота нейтропении у кошек в нашем исследовании составила >50% и, следовательно, была более частой, чем у собак, получавших фенобарбитал.^{4, 5} Однако даже при обследовании костного мозга определить причину нейтропении сложно, поскольку гематологические изменения у пациентов с фенобарбитал-индуцированной и иммуноопосредованной нейтропенией могут быть неразличимы, поскольку в обоих случаях может наблюдаться неэффективный нейтропоэз и анемия/тромбоцитопения. Аналогичные результаты по нейтропении были представлены Scott et al.¹¹ у собак. В обоих исследованиях нейтропения была наиболее распространенной цитопенией.^4,11

 Тяжелая и угрожающая жизни нейтропения наблюдалась только у двух кошек во время лечения фенобарбиталом. Помимо неврологических симптомов, клинические обследования в обоих случаях были ничем не примечательны; в одном случае также было доступно патологоанатомическое обследование, в ходе которого не было обнаружено причин нейтропении, которые включали тяжелый воспалительный процесс или инфекционное заболевание.

Количество тромбоцитов было доступно только у 29 кошек, и в семи случаях (24,1%) наблюдалась тромбоцитопения. Поскольку это было ретроспективное исследование, количество тромбоцитов было доступно не для всех пациентов, и несколько результатов были исключены из-за наличия агрегатов тромбоцитов, частой причины псевдотромбоцитопении у кошек.¹² Сообщалось о легкой тромбоцитопении у собак, получавших терапию фенобарбиталом, и частота ее составила около 18 % в небольшой клинической когорте.⁴

Анемия присутствовала у 21,7% кошек и была легкой или умеренной во время лечения фенобарбиталом. Не было обнаружено влияния концентрации фенобарбитала в сыворотке крови или продолжительности лечения на снижение показателей гематокрита. У всех пациентов, за исключением пяти, гематокрит восстановился во время терапии. Поскольку анемия не была регенеративной, сниженная или неэффективная выработка эритроцитов могла сыграть определенную роль в ее развитии.¹³

В предыдущих исследованиях было установлено, что анемия, индуцированная фенобарбиталом, встречается редко.^{8, 14} В нашем исследовании у пациентов с персистирующей анемией подозревались хронические заболевания почек и анемия воспаления на основании клинических признаков, которые включали гиперпротеинемию. Таким образом, мы не смогли определить, было ли причиной анемии хроническое заболевание почек или анемия, в сравнении с последствиями приема  фенобарбитала.

В нашем исследовании у кошек, получавших комбинированную терапию, показатели гематокрита были ниже, чем у тех, кто получал монотерапию. Однако в исследованиях Пакозди и соавт. влияние дозы фенобарбитала, уровня в сыворотке крови или продолжительности лечения на гематологические изменения у собак обнаружено не было. ^{4, 5} Леветирацетам применялся у животных в качестве второго выбора в случаях непереносимости фенобарбитала и успешно применялся как в монотерапии, так и в комбинированной терапии с незначительными побочными эффектами.¹ И наоборот, было показано, что леветирацетам оказывает большее влияние на гематокрит у людей.¹⁵ В двух отчетах о случаях кошки с тяжелой панцитопенией и другими серьезными побочными эффектами от применения  фенобарбитала были успешно переведены на леветирацетам с исчезновением симптомов в течение нескольких недель.^{8, 14} Однако, исследование Marsh и соавт. показало, что, несмотря на относительно низкие уровни фенобарбитала в сыворотке крови у трех кошек, получавших как леветирацетам, так и фенобарбитал, у кошек наблюдались неожиданные побочные эффекты.⁷ В нашем исследовании мы не наблюдали передозировки при введении леветирацетама. Тем не менее, влияние фенобарбитала на гематокрит у этих пациентов сомнительно, поскольку большинство кошек выздоравливали через несколько месяцев без необходимости прекращать лечение.

В нашем исследовании время до начала тяжелой лейкопении и нейтропении составляло от 25 до 114 дней. По сравнению с другими исследованиями, начало цитопении составляет приблизительно 2-12 недель у кошек и 1-107 месяцев у собак после начала лечения фенобарбиталом.^{4, 5, 7, 8, 14} В большинстве исследований время разрешения цитопении после прекращения терапии фенобарбиталом составляло около 4-10 недель у кошек и 2-3 недель у собак. Однако у собак анемия исчезала дольше, чем нейтропения.^{5, 8, 11, 14}

Неожиданные данные  наблюдались у пациентов, получавших фенобарбитал в терапевтических пределах; у них было более низкое количество лейкоцитов, а у одного пациента даже была тяжелая лейкопения. Однако из-за небольшого числа пациентов в нашем исследовании необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих результатов.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на высокую долю кошек с цитопенией в нашем исследовании, ни у одной из них не было выявлено явного клинического заболевания, связанного с гематологическими аномалиями. У собак с тяжелой лейкопенией, вызванной фенобарбиталом, пневмония была описана как клиническое последствие, но также можно ожидать любого вида инфекции.⁴

Следует отметить, что наше исследование имеет ряд ограничений. Во–первых, причинно-следственная связь между фенобарбиталом и гематологическими цитопениями неясна. Оценка побочных реакций, связанных с приемом лекарств, может быть сложной задачей, поскольку причинно-следственную связь обычно трудно подтвердить из–за основных заболеваний, комбинированной терапии и возможных состояний, не зависящих от приема лекарств. Чтобы подтвердить гипотезу о том, что лечение фенобарбиталом приводит к возникновению цитопений, включая анемию, лейкопению и тромбоцитопению, необходимо прекратить лечение, чтобы увидеть, произойдет ли выздоровление от цитопений или возникнут ли рецидивы после повторного воздействия фенобарбитала. Скотт и соавт. продемонстрировали восстановление клеток костного мозга у собак, получавших фенобарбитал. Среднее время реакции нейтрофилов составило 14 дней; тромбоцитопения - 10 дней; анемия - 29 дней.

Можно ожидать, что большинство цитопений, вызванных фенобарбиталом , исчезают только при отмене/уменьшении дозы фенобарбитала, но следует учитывать влияние дополнительных лекарств, таких как стероиды и/или антибиотики. Знание времени реакции при отмене/уменьшении дозы фенобарбитала может быть полезным для ведения пациентов.¹¹ Однако этот подход является теоретическим, поскольку отмена противоэпилептических препаратов может иметь серьезные последствия. Таким образом, анализ соотношения риска и пользы приводит большинство клиницистов к продолжению лечения в хорошо контролируемых случаях эпилепсии. Повторное применение предполагаемого препарата после ремиссии гематологических изменений неэтично и, с клинической точки зрения, практически невозможно.

Вторым ограничением нашего исследования является то, что не проводились исследования костного мозга. Таким образом, мы не могли провести различие между разрушением периферических клеток и подавлением костного мозга. Более того, нельзя было полностью исключить сопутствующее заболевание костного мозга. Высокий процент пациентов с неизвестным статусом FeLV/FIV в нашем исследовании не следует недооценивать, тем более что обе причины нейтропении известны; однако недавнее исследование, проведенное в нашей лаборатории, показало низкую частоту этих заболеваний у пациентов, поступающих в наш госпиталь (<4,3%).¹⁶ Если бы мы не включили эти случаи, это означало бы значительную потерю пациентов в этом ретроспективном исследовании.

Выводы

Мы обнаружили гематологические цитопении у 76,8% кошек, получавших фенобарбитал, с отсутствием клинических проявлений заболевания, даже когда все клеточные линии были уменьшены. В случае нейтрофилов изменения были более значимыми; мы наблюдали тяжелую или угрожающую жизни нейтропению только у нескольких пациентов. Наши результаты подчеркивают, что гематологические нарушения, вызванные фенобарбиталом часто встречаются у кошек, но изменения обычно легкие или умеренно выраженные, и изменение лечения следует рассматривать только в исключительных случаях. Тем не менее, пациентов с тяжелой нейтропенией следует обследовать более тщательно, уделяя особое внимание возможным вторичным инфекциям.

• Панцитопения у собаки, вследствие, предположительно, идиосинкразической реакции на фенобарбитал

Расскажите об этой странице друзьям!