Лечение эпилепсии собак в Европе: согласованные рекомендации Международной целевой группы экспертов по эпилепсии собак. 2015 г Часть 3.

Veterinary Research 2015, 11:176  

https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-015-0464-z

 

Перевод с англ.:ветеринар - невролог/кардиолог  Васильев А. В.

 

К настоящему времени имеются проведено три исследования, оценивавшие эффективность леветирацетама в качестве дополнительного препарата к других противоэпилептическим препаратам [79],[114], [127]. Во всех этих исследованиях большая часть собак успешно лечилась оральным применением леветирацетама в качестве дополнительного противоэпилептического препарата. Оральное использование леветирацетама оценивалось в открытом исследовании и уровень ответа составлял 57% у собак эпилепсией, резистентной к лекарственным препаратам  [127]. В недавнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Muñana et al. (2012) [79], использование леветирацетама оценивалось у собак с эпилепсией, резистентной к лекарственным препаратам. Сообщалось о значительно снижении частоты частоты судорожных припадков, в сравнении с базовыми данными, однако, не было выявлено различий в частоте судорожных припадков, когда леветирацетам сравнивался с плацебо. Однако, этому результату могли способствовать отличия в размерах групп и малый размер выборки (из-за высокого отсева).Тем не менее, тренд в направлении снижения частоты судорожных припадков и увеличения уровня ответов во время лечения леветирацетамом, в сравнении с плацебо, необходимо подвергнуть дальнейшей оценке в более масштабном исследовании.

 

Согласно исследованию Charalambous et al., (2014) [17],имеются хорошие доказательства для рекомендации использования леветирацетама в качестве дополнительного противоэпилептического препарата. Недавно, одно ретроспективное исследование показало, что назначение леветирацетама в качестве дополнительного противоэпилептического препарата хорошо переносится и значительно подавляет эпилептические припадки у собак с идиопатической эпилепсией [83]. Авторы также подтвердили, что если частота судорожных припадков увеличивается, дополнительные противоэпилептические препараты могут быть полезны, а также они добавили возможность назначения леветирацетама в качестве пульс-терапии для кластерных припадков.

 

Леветирацетам обладает благоприятным фармакокинетическим профилем у собак в отношении его использования в качестве дополнительного противоэпилептического препарата.Он имеет быструю и полную абсорбцию после орального назначения, минимальное связывание белками крови, минимальных метаболизм в печени и экскретируется, главным образом, через почки. У людей и собак почечный клиренс у леветирацетама прогрессивно снижается у пациентов с увеличивающейся тяжестью почечной дисфункции [85], таким образом, должно рассматриваться снижение дозы у пациентов с нарушенной функцией почек. Поскольку, леветирацетам имеет минимальный метаболизм в печени [85], этот препарат представляет собой полезный вариант терапии у животных с подозреваемой дисфункцией печени. Однако, вследствие его короткого периода полувыведения - 3-6 часов, необходимо его частое назначение.

 

Рекомендуемая оральная поддерживающая доза леветирацетама у собак составляет 20 мг/кг 3-4 раза в день. Та же самая доза у собак может быть назначена парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно), когда невозможно оральное введение [86]. В предыдущем исследовании [127] показано, что у некоторых собак развивается плохая чувствительность к леветирацетаму, когда он используется длительно. Этот феномен, феномен «медового месяца», документирован для многих противоэпилептических препаратов, напр. зонисамид и леветирацетам у собак с эпилепсией  [127], [129]. Поэтому был разработан протокол пульс-терапии (начальная доза 60 мг/кг орально или парентерально после появления судорожных припадков или выявления владельцем преиктальных симптомов, с последующим назначением 20 мг/кг 3 раза в день до тех пор, пока судороги не будут отсутствовать в течение 48 часов), для того, чтобы начать лечение в случае кластерных припадков, когда терапевтической концентрации леветирацетама нужно достичь быстро. Результаты недавнего исследования Packer et al., 2015 [83] поддерживают этот клинический подход. Пульс-терапия, однако, ассоциирована с большим количеством побочных эффектов, в сравнении с поддерживающей терапией леветирацетамом [83].

 

Леветирацетам хорошо переносится и обычно безопасен для собак. За исключением слабой седации, атаксии, сниженного аппетита и рвоты, побочные эффекты редко описываются у собак [79], [127] (Табл 2).Леветирацетам также имеет различный способ действия, в сравнении с другими противоэпилептическими препаратами и, поэтому, может иметь преимущества, когда используется при политерапии. Он селективно связывает пресинаптический протеин (SVA2), тем самым, модулируя выпуск нейротрансмиттеров [86]. Поскольку, у собак не имеется доступной информации, относительно терапевтического уровня [79], целевой уровень для людей 12−46 μg/l может быть использован в качестве руководства в отношении эффективных концентраций.

 

Исследования у людей показали, что одновременное назначение противоэпилептических препаратов, которые индуцируют метаболизм цитохрома Р450, таких как фенобарбитал, может нарушать распределение леветирацетама [19]. Недавно продемонстрировано, что назначение фенобарбитала значительно изменяет фармакокинетику леветирацетама у нормальных собак [73]. Таким образом, при одновременном назначении с фенобарбиталом оральную дозу леветирацетама, возможно нужно увеличивать, или укорачивать интервалы времени между дозированием[73]. Также у собак с эпилепсией одновременное назначение только фенобарбитала или в комбинации с KBr увеличивает выведение леветирацетама, в сравнении с одновременным назначением только KBr [78].Таким образом, может быть показано увеличение дозы при использовании леветирацетама в качестве дополнительного препарата к фенобарбиталу [78], предпочтительно проведя измерение сывороточной концентрации леветирацетама.

Имеются  только несколько сообщений об использовании зонисамида у собак, несмотря на то, что он лицензирован для лечения эпилепсии собак в Японии. В одном сообщении оценивалась эффективность орального применения зонисамида в качестве монотерапии [18].В двух исследованиях зонисамид оценивался в качестве дополнительного препарата у собак с резистентной эпилепсией [28], [129]. На основании результатов этих исследований Charalambous et al. (2014) [17] заключил, что в настоящее время нет достаточных доказательств для рекомендации использования зонисамида как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак. Исследования большего размера требуются для оценки применения зонисамида как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак. Побочные эффекты   у собак включают седацию, рвоту, атаксию и потерю аппетита [18], [28], [129] (Табл 2). Кроме того, недавно была описана гепатотоксичность у 2 собак, получавших зонисамид в качестве монотерапии, и предполагается, что это идиосинкразическая реакция на этот препарат [69], [104] (Табл 2). Ацидоз почечных канальцев также описан у собаки, получающей зонисамид в качестве монотерапии [20] (Табл 2). Таким образом, зонисамид должен использоваться с осторожностью у собак с нарушением функции почек или печени. Также, как почечные, так и печеночные нарушения описаны у людей, получавших зонисамид. В настоящее время зонисамид доступен не во всех странах, и если доступен, то очень дорог.

 

Зонисамид является антиконвульсантом, производным сульфонамида, разрешенным для применения у людей. Точный механизм его действия неизвестен, однако, блокада кальциевых каналом, усиления выпуска GABA, ингибиция выпуска глутамата и ингибиция потенциал-зависимых натриевых каналов может способствовать его антиконвульсантным свойствам [61].У собак зонисамид хорошо абсорбируется после орального применения, имеет длительный период полураспада (приблизительно 15 часов) и имеет низкую связываемость с белками, так, что лекарственные взаимодействия минимизированы. Этот препарат, главным образом, подвергается метаболизму в печени через систему цитохрома Р450 до экскреции его почками [11]. Рекомендованная оральная стартовая доза зонисамида для собак составляет 3-7 мг/кг 2 раза в день и 7-10 мг/кг 2 раза в день у собак, одновременно получающих индукторы микросомальных печеночных ферментов, такие как фенобарбитал [11], [28]. Сывороточные концентации зонисамида должны измеряться, как минимум, через неделю после начала лечения или коррекции дозы, чтобы позволить установиться стабильной концентрации.Необходимо избегать гемолиза, поскольку при его наличии могут наблюдаться ложноположительные концентрации зонисамида. Человеческие целевые концентрации 10 -40 мг/л могут быть использованы в качестве руководства по эффективным концентрациям [28]. Базовые полный анализ крови и биохимический профиль должны выполняться до начала лечения зонисамидом и периодически каждые 6 месяцев в течение лечения.

В 2013г в одном исследовании оценивалась эффективность топирамата в качестве дополнительного препарата к фенобарбиталу, калия бромиду и леветирацетаму у 10 собак [57]. Доза титровалась (2−10 mg/kg) 2-3 раза в день ежедневно. Седация, атаксия и потеря веса были наиболее частыми побочными эффектами у собак (Табл2). Согласно Charalambous et al. (2014) [17], это исследование продемонстрировало,   в целом, умеренный/высокий риск субьективности. Таким образом, в настоящее время недостаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать использование топирамата в качестве дополнительного противоэпилептического препарата  [17]. У людей топирамат используется как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии для лечения фокальных и генерализованных судорожных припадков [29], [71]. Он представляет собой сульфаматный моносахарид, который действует на множественные сигнальные механизмы, усиливая GABA-эргическую активность и ингибируя потенциал-чувствительные кальциевые и натриевые каналы и карбонангидразные изоэнзимы [118],[139]. Из доступых по людям данных, топирамат не метаболизируется экстенсивно при абсорбции, с 70−80 % назначенной дозы элиминирующейся неизменной с мочой [65]. Клиренс топирамата снижается у пациентов с почечными нарушениями, делая необходимым коррекцию дозы [37]. У собак топирамат экстенсивно не метаболизируется и первично элиминируется неизмененным с мочой. Однако, после назначения топирамата у собак наблюдается билиарная экскреция [15]. Этот препарат имеет относительно низкий потенциал для клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами [8], [53]. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами у людей являются сонливость, головокружение, атаксия и нарушения речи [110].Побочных реакций не наблюдалось у здоровых биглей, которым назначали 10 -150 мг/кг ежедневно орально в течение 15 дней [116].

В двух проспективных исследованиях оценивалась эффективность орального габапентина в качестве дополнительного противоэпилептического препарат[44], [89]. Согласно Charalambous et al. (2014)[17], одно исследование продемонстрировало, в целом, умеренный/высокий риск субьективности, а другое продемонстрировало,в целом, высокий риск субьективности. Ни одно из этих исследований не продемонстрировало увеличенную вероятность того, что большая часть собак  лечились успешно при оральном назначении габапентина. Соответственно, в настоящее время имеется, в целом, недостаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать использование габапентина в качестве дополнительного противоэпилептического препарата [17].Если он используется, то рекомендованная оральная доза габапентина у собак составляет 10 -20 мг/кг три раза в день, хотя снижение дозы может быть необходимым у пациентов со сниженной функцией почек  [9]. Седация и атаксия были наиболее частыми побочными эффектами, сообщенными у собак [44],[89] (Табл 2).

 

Габапентин разрешен для использования у людей в Европе и США с 1993 г в качестве дополнительной терапии фокальных судорожных припадков с или без вторичной генерализации и для лечения постгерпетической невралгии [9].Его точный механизм действия неясен, но предполагается, что большая часть его противосудорожного действия связана с его связыванием со специфическими модуляторными протеинами потенциал-зависимыми кальциевыми каналами, что приводит к сниженному выпуску возбуждающих нейротрансмиттеров [112]. У людей габапентин полностью экскретируется почками. У собак почечная экскреция наблюдается после частичного метаболизма в печени. Период полураспада составляет 3-4 часа.

 

Хотя информация в ветеринарной медицине ограничена, фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с малой вероятностью, поскольку препарат имеет незначительное связывание с белками и не индуцирует выработку ферментов семейства цитохрома Р450 [95].Известно, что у людей элиминация фелбамата значительно снижается, когда он применяется вместе с габапентином [50]. Наиболее частые побочные эффекты у людей включают головокружение, сонливость и усталость[9]. Эти эффекты, как представляется, дозозависимы и исчезают в течение первых нескольких недель лечения. Серьезных идиосинкразических реакций или токсических поражений органов у людей и животных не выявлено [60].

Имеются ограниченные данные об использовании прегабалина у собак. В исследовании Dewey et al., (2009), эффективность орального прегабалина в качестве дополнительного препарата к фенобарбиталу и калия бромиду была оценена у 9 собак [27]. Согласно Charalambous et al. (2014) [17], это исследование продемонстрировало, в целом, умеренный/высокий риск субьективности. Следовательно, настоящее время имеется, в целом, недостаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать использование прегабалина в качестве дополнительного противоэпилептического препарата [17]. Если он используется, то рекомендованная оральная доза у собак составляет 3-4 мг/кг 2-3 раза в день. Наиболее частые побочные эффекты (Табл2) в этом исследовании Dewey et al., (2009) включали седацию, атаксию и слабость и, чтобы минимизировать это, лечение может быть начато в дозе 2 мг/кг 2-3 раза в д ень и увеличиваться на 1 мг/кг каждую неделю до достижения окончательной дозы.[27].Поскольку, клиренс прегабалина сильно коррелирует с функцией почек, необходимо снижение дозы у пациентов со сниженной функцией почек [5], [9].

Прегабалин является аналогом GABА, схожим структурно с габапентином. Прегабалин был разрешен в 2004 г для лечения взрослых пациентов с периферической нейропатической болью и в качестве дополнительной терапии для взрослых с фокальными припадками с или без вторичной генерализации. Прегабалин является более сильным, чем габапентин, вследствие более выраженной аффинности его рецепторов [112].

 

У собак были проведены фармакокинетические исследования с сообщенным периодом полураспада приблизительно 7 часов [103]. У людей прегабалин не связывается белками плазмы и экскретируется неизмененным через почки [9].Прегабалин не подвергается метаболизму в печени и он не индуцирует или не ингибирует ферменты печени, такие как система цитохрома Р450 [5]. К настоящему времени у людей не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Большинство наиболее часто сообщаемых побочных эффектов у людей дозозависимы и включают головокружение, сонливость и атаксию [9].

Двумя основными причинами отмены противоэпилептических препаратов являются ремиссия судорожных припадков или угрожающие жизни побочные эффекты. Обычно лечение идиопатической эпилепсии включает в себя пожизненное применение противоэпилептических препаратов. Однако, по сообщениям, у собак может наблюдаться ремиссия. Уровень частоты ремиссии варьирует между 15−30 % для госпитальных популяций [6], [7], [47], [49]. В исследовании Packer et al. (2014) 14 % собак имели ремиссию при лечении фенобарбиталом [84]. При использовании в качестве результата измерения ≥50 % снижения частоты припадков, уровни успеха были значительно выше, с 64,5 %, достигших этого уровня частоты припадков.

 

Различные факторы были ассоциированы с увеличенной вероятностью достижения ремиссии, а именно: самки, кастрация, отсутствие ранее наблюдаемых кластерных припадков и появление припадков в более старшем возрасте. Те же самые 4 фактора были ассоциированы с увеличенной вероятностью достижения ≥50 % снижения частоты судорожных припадков [84]. Породами, собаки которых с наименьшей вероятностью входили в ремиссию или имели ≥50 % снижения частоты судорожных припадков, были бордер колли (0 и 40 %,соответственно), немецкая овчарка (11 и 35 %, соответственно) и стаффордширский бультерьер (0 и 57 %,соответственно) [84].В исследовании Hülsmeyer et al. (2010) уровень ремиссии был 18% у бордер колли, независимо от тяжести заболевания [49]. Решение о постепенном уменьшении дозы противоэпилептического препарата должно быть принято на индивидуальной основе, но желательно отсутствие судорожных припадков, по меньшей мере, 1-2 года перед этим. У людей с пролонгированной ремиссией судорожных припадков ( обычно 2 и более года) решение об отмене противоэпилептического лечения принимается на индивидуальной основе на основании соотношения риска и пользы. Пациентами с наиболее высокой вероятностью не иметь в будущем судорожных припадков являются те, кто не имеет структурных поражений головного мозга, имеют короткую продолжительность эпилепсии, небольшое количество судорожных припадков до достижения фармакокинетического контроля и получают один противоэпилептический препарат[81], [109].

 

У собак, однако, существует мало информации о факторах риска, ассоциированных с рецидивами судорожных припадков, поэтому, владельцы собак должны знать, что судорожные припадки могут рецидмвировать в любое время в течение периода снижения дозы противоэпилептического препарата или после его отмены. Чтобы предотвратить рецидивирование судорожных припадков или возникновение эпилептического статуса, желательно снижать дозу препарата на 20% или менее в месяц. В случае угрожающих жизни побочных эффектов необходима немедленная отмена противоэпилептического препарата под наблюдением в течение 24 часов. В этих случаях должно быть начато лечение альтернативным противоэпилептическим препаратом в нагрузочной дозе, для того, чтобы достичь целевой сывороточной концентрации до снижения сывороточной концентрации фенобарбитала. Возможна лечение калия бромидом в нагрузочной дозе ( см раздел о калия бромиде) или леветирацетамом в нагрузочной дозе (см раздел о леветирацетаме). Если функция печени в норме, то начало лечения имепитоином или зонисамидом в рекомендованных оральных дозах может быть другой альтернативой.

• Патофизиология лекарственно-устойчивой эпилепсии собак
• Эффективность и безопасность каннабидиола в качестве дополнительного средства для лечения лекарственно-устойчивой идиопатической эпилепсии у 51 собаки: двойное слепое перекрестное исследование