Систематический обзор безопасности и эффективности противоэпилептических препаратов при эпилепсии кошек

March 2018

https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-018-1386-3

 

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог  Васильев А. В.

Понимание эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов  при эпилепсии  кошек имеет важное  значение при лечении этого важного заболевания головного мозга. Однако, имеется недостаточно информации о лечении эпилепсии кошек и, поэтому, был проведен систематический обзор для оценки текущих доказательств эффективности и переносимости противоэпилептических препаратов у кошек. Методы и материалы наших предыдущих систематических обзоров по эпилепсии собак были в большой степени отражены в текушем систематическом обзоре у кошек.

 

Базы данных PubMed, CAB Direct и  Google scholar были изучены для выявления рецензируемых исследований, сообщавших об эффективности и/или побочных эффектах противоэпилептических препаратов у кошек. Эти исследования были оценены в отношении качества их доказательств, т.е. вид исследования, популяция исследования, диагностические критерии и общий риск двусмысленностей и сообщенные итоговые показатели, т.е. частота встречаемости и 95 % доверительный интервал благополучной и пострадавшей популяции в каждом исследовании и в целом.

 

Были включены 40 исследований, описывавших оценку эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов у кошек. Только 2 исследования были классифицированы как « слепые рандомизированные контролируемые исследования». Большая часть исследований имела высокий общий риск двусмысленностей и описывала популяции с низким количеством кошек с неясными диагностическими критериями и коротким периодом лечения или последующего наблюдения. Индивидуальные оценки эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов показали, что фенобарбитал может в настоящее время рассматриваться как препарат первого выбора. За ним следует леветирацетам и имепитоин. Только для имепитоина профиль безопасности поддерживался высокой силой доказательств. Эффективность имепитоина, также как эффективность и безопасность других противоэпилептических препаратов поддерживались слабым уровнем доказательств.

 

Этот систематический обзор отражает основанную на доказательствах оценку опубликованных данных по эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов при эпилепсии кошек. В настоящее время, фенобарбитал, вероятно, является препаратом первой линии при лечении эпилепсии кошек, со следующими за ним леветирацетамом и имепитоином. Важно, чтобы клиницисты оценивали как эффективность, так и безопасность противоэпилептических препаратов до применения их конкретному пациенту. Дальнейшие исследования по лечению эпилепсии кошек безусловно необходимы для разработки руководящих принципов в отношении эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов.

 

Имеются скудные литературные данные об эпилепсии кошек, в сравнении с эпилепсией собак, однако, эпилептические припадки являются частым неврологическим проявлением у кошек с оцененной частотой встречаемости в госпитальной популяции 0.5-3.5% [1, 2]. Идиопатическая эпилепсия не исследована у кошек также тщательно, как у собак, но у 21-59% кошек с рецидивирующими судорожными припадками  может быть диагностирована идиопатическая эпилепсия [3, 4, 5]. Лечение собак и кошек с эпилепсией довольно значительно отличается, главным образом, вследствие различающегося профиля безопасности между этими двумя видами [6, 7], но допускается, что у обоих видов эффективность противоэпилептического препарата может перевешивать его побочные эффекты и, поэтому, как эффективность, так и безопасность должны быть рассмотрены до выбора наиболее подходящего препарата для лечения пациентов[8].

 

Систематические обзоры являются сильными и обьективными инструментами для оценки эффективности противоэпилептических препаратов, также как тяжести и частоты встречаемости побочных эффектов противоэпилептических препаратов, описанных в литературе [9, 10, 11, 12]. Рекомендации в отношении эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов разработаны для эпилепсии собак [13, 14] на основании предыдущих систематических обзоров и мета - анализа[8, 15]. Однако,  такие рекомендации отсутствуют для эпилепсии кошек. Целью этого систематического обзора было суммировать и оценить результаты текуших исследований в отношении эффективности и безопасности применения противоэпилептических препаратов  у кошек и снабдить доказательствами для лечения эпилепсии коше

Восемь исследований  [4, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31]  оценивали эффективность фенобарбитала в качестве препарата для монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами (два исследования) с общим количеством 137 кошек. На основании 95% CI, во всех исследованиях, за исключением трех [4, 26, 31] (63%), большая часть популяции исследования лечилась успешно. В одном из этих исследований [26], фенобарбитал использовался только для лечения специфического типа эпилептических припадков у кошек, т.е. реактивных слуховых судорожных припадках  (FARS), что может давать двусмысленные результаты для оценки общей эффективности препарата для контроля судорожных припадков.

 

Двенадцать исследований [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 32, 33, 34, 35] оценивали профиль безопасности фенобарбитала   с общим количеством 147 кошек. Три исследования зафиксировали Iтип побочных эффектов, включая дерматологические и неврологические симптомы, клинико – патологические нарушения, полифагию, [36], полидипсию и потерю веса(Additional file2: Table S1). В трех исследованиях сообщалось об отсутствии побочных эффектов. На основании 95% CI, во всех исследованиях, за исключением двух[27, 34] (83%), большая часть исследованной популяции не показала побочных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом была седация и менее часто наблюдались поведенческие нарушения, зуд, тромбоцитопения, язвенный стоматит и коагулопатия (Additional file2: Table S1, Fig. 1).

 

О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно в 14/15 (93%)  исследованиях (Additional file2: Table S1). Из них в  9/14 (60%)  время последующего наблюдения было коротким  (<6 месяцев). Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно в 13/15 (87%) и в  11/15 (73%)  исследованиях, соответственно (Additional file2: Table S1). Поддерживающие дозы фенобарбитала и сывороточные уровни были выше, чем нормальный  референсный  уровень [6] у  8/13 (62%) и у 4/11 (36%) исследований, соответственно. В целом, тип I и  II побочных эффектов не зависел от дозы или сывороточных уровней. В общем, уровень доказательств эффективности и безопасности фенобарбитала был слабый.

 

Три исследования [21, 28, 36]  оценивали эффективность калия бромида в качестве монотерапевтического агента или в комбинации с фенобарбиталом (одно исследование) с общим количеством 20 кошек. На основании 95% CI, во всех исследованиях, за исключением одного [21] (66%), большая часть популяции исследования лечилась успешно. Шесть исследований  [21, 28, 36, 37, 38, 39] оценивали профиль безопасности калия бромида с общим количеством 72 кошки. Одно из этих исследований включало как UCT, так и ретроспективные серии исследований [21]. Одно исследование документировало Iтип побочных эффектов, таких как неврологические, желудочно – кишечные и полидипсию. Пять исследований сообщало о II типе побочных эффектов, таких как респираторные и дерматологические симптомы (Table2).

 

Одно исследование сообщало об отсутствии побочных эффектов. Используя 95% CI, во всех исследованиях (100%), в большинстве сообщенных случаев не наблюдалось побочных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом был кашель и менее частыми были дерматит/бромодерма ,рвота, потеря веса и полидипсия (Table2, Fig. 2).О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно в 6/7 (86%) (Table2). Из них в 2/6 (33%) время последующего наблюдения было коротким  (<6 месяцев). Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно в 4/7 (57%)  и  3/7 (43%)  исследованиях (Table2). Не имелось адекватной информации о связи определенных диапазонов значений и уровней доз и сывороточных уровней с развитием побочных эффектов Iили  II типа.В общем, уровень доказательств эффективности и безопасности калия бромида был слабый.

 

Четыре исследования [26, 30, 40, 41] оценивали эффективность леветирацетама в качестве монотерапевтического агента или в комбинации с фенобарбиталом (три исследования) с общим количеством 43 кошек. На основании 95% CI, в двух исследованиях [26, 30] (50%),большая часть популяции исследования лечилась успешно. Пять исследований  [26, 40, 41, 42, 43] сообщали о безопасности леветирацетама с общим количеством 67 кошек. Только  о I типе побочных эффектов сообщалось во всех оцененных исследованиях, включая неврологические и желудочно –кишечные симптомы и клинико-патологические нарушения (Table2). На основании 95% CI, во всех исследованиях, за исключением одного [42] (75%), большая часть кошек не имела сообщенных побочных эффектов. Одно исследование сообщало об отсутствии побочных эффектов [43]. Наиболее частым побочным эффектом была гиперсаливация и наименее частым полидипсия (Table2, Fig. 3).

 

О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно во всех исследованиях (Table2), но время последующего наблюдения было коротким  (<6 месяцев) в  5/6 (83%).  Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно в 6/6 (100%) и в 4/6 (66%) исследованиях, соответственно (Table2). Поддерживающие дозы леветирацетама были выше, чем нормальные в 2/6 (33%) исследований. В целом, Iтип побочных эффектов не был связан с дозой или сывороточными концентрациями препарата. В общем, уровень доказательств эффективности и безопасности леветирацетама был слабый.

 

Одно исследование [20] оценивало эффективность имепитоина в качестве монотерапевтического агента у 8 кошек. С таким малым размером популяции  применение 95% CI не смогло  продемонстрировать, что большая часть случаев лечилась успешно.В трех исследованиях, которые были включены в качестве части одного сообщения [20], сообщалось о безопасности имепитоина с общим числом 19 кошек. В одном исследовании сообщалось только об Iтипе побочных эффектов, включая неврологические, желудочно –кишечные симптомы и полидипсию или сниженное потребление воды. В двух других исследованиях об этих эффектах не сообщалось, а сообщалось о перемежающейся рвоте, гиперсаливации и слегка сниженном аппетите (Table3).

 

Применяя  95% CI  для всех исследований  (100%), в большинстве   случаев не наблюдалось побочных эффектов. Наблюдалось равное распределение среди всех побочных эффектов (Table3, Fig. 4).

О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно во всех исследованиях (Table3). Во всех исследованиях (100%) время последующего наблюдения было коротким  (<6 месяцев).Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно в 3/3 (100%) и 0/3 (0%) исследованиях,соответственно (Table3). Более высокие поддерживающие дозы имепитоина ,т.е. 40 или 80 мг/кг перорально 2 раза в день, были ассоциированы с более высокой частотой побочных эффектов. Уровень доказательств эффективности имепитоина был слабый, но уровень доказательств  профиля безопасности был сильный.

 

Одно исследование [44]  оценивало эффективность диазепама в качестве монотерапевтического агента. В этом исследовании сообщалось, что большая часть случае лечилась успешно, но 95% CI не мог быть подсчитан. В трех исследованиях [44, 45, 46] сообщалось о профиле безопасности диазепама с общим количеством 16 кошек. Одно исследование документировало I тип побочных эффектов, т.е. неврологические симптомы(Table3). Одно исследование сообщало об отсутствии побочных эффектов. Поскольку, все исследования, за исключением одного [44], выборочно включали кошек, которые демонстрировали побочные эффекты, 95% CI и частота встречаемости побочных эффектов не могли быть подсчитаны (Table3)

 

О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно в 3/3 (100%), но рассматривалось как короткое во всех (Table3).Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно в 3/3 (100%) и 0/3 (0%) исследованиях, соответственно (Table3).В целом, I и  IIтипы побочных эффектов не были связаны с дозой или сывороточными концентрациями препарата. Уровень доказательств эффективности и безопасности диазепама был слабый.

 

Одно исследование [44]  оценивало эффективность примидона в качестве монотерапевтического агента у 6 кошек. Применение 95% CI к такой малой популяции показало, что у большей части пациентов лечение не было успешным.В двух исследованиях [44, 47] сообщалось о профиле безопасности примидона с общим количеством 17 кошек. В исследованиях сообщалось о Iтипе побочных эффектов, таких как желудочно –кишечные и неврологические симптомы и потере веса. Не сообщалось о побочных эффектах IIтипа  (Table3). Применяя  95% CIдля одного исследования [44] (50%), в большинстве случаев не имелось побочных эффектов. Наиболее час тым побочным эффектом была седация и наименее частыми были анорексия и потеря веса (Table3).

 

О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно в 2/2(100%), (Table3). Из них в  1/2 (50%)  период наблюдения был коротким  (<6 месяцев).Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно в 2/2 (100%) и 1/2 (50%) исследованиях, соответственно (Table3). ). Не имелось адекватной информации о связи определенных диапазонов значений и уровней доз и сывороточных уровней с развитием побочных эффектов Iили  II типа.Уровень доказательств эффективности и безопасности диазепама был слабый.

 

Одно исследование [44]  оценивало эффективность фенитоина в качестве дополнительного препарата к диазепаму у 2 кошек. В двух исследованиях [44, 48] сообщалось о безопасности фенитоина у с общим количеством 6 кошек. Исследования документировали Iтип побочных эффектов, таких как желудочно –кишечные и неврологические симптомы и клинико –патологические нарушения. Не были документированы побочные эффекты II типа (Table 3).На основании  95% CI, во всех исследованиях  (100%) у большей части популяции исследований наблюдались побочные эффекты. Наиболее частым побочным эффектом была анорексия и наименее частым было увеличение активности сывороточных ферментов (Table3).

 

О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно в 2/2(100%), (Table3). Из них в  1/2 (50%)  период наблюдения был коротким  (<6 месяцев).Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно в 2/2 (100%)  исследований (Table3). ). Не имелось адекватной информации о связи определенных диапазонов значений и уровней доз и сывороточных уровней с развитием побочных эффектов Iили  II типа.Уровень доказательств эффективности и безопасности фенитоина  был слабый.

 

Одно исследование  [49]  оценивало эффективность зонисамида в качестве дополнительного препарата к фенобарбиталу у кошек.Использование  95% CI для такой маленькой популяции исследования показало, что в большинстве случаев лечение не было успешным. Три исследования  [49, 50, 51] сообщали о профиле безопасности зонисамида у 19 кошек. Исследования документировали Iтип побочных эффектов, таких как желудочно – кишечные и неврологические симптомы  (Table4). На основании 95% CI, во всех исследованиях (100%), большая часть популяции исследований не имела побочных эффектов. В одном исследовании сообщалось об отсутствии побочных эффектов [51].

О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно , но период наблюдения был коротким   во всех исследованиях (Table4).  Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно во всех исследованиях (Table4). Не имелось адекватной информации о связи определенных диапазонов значений и уровней доз и сывороточных уровней с развитием побочных эффектов Iили  II типа. Уровень доказательств эффективности и безопасности зонисамида  был слабый.

 

Не имеется оригинальных исследований, оценивающих эффективность прегабалина у кошек, за исключением экспертных мнений. Одно исследование [52] сообщало о профиле безопасности прегабалина у 6 кошек. Исследование документировало побочные эффекты Iтипа, т.е. неврологические симптомы. Не было документировано побочных эффектов IIтипа  (Table4). Применяя  95% CI к популяции исследования установлено, что большая часть пациентов не демонстрировала побочные эффекты.

 

О лечении или последующем наблюдении сообщалось неадекватно (Table4). Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно (Table4). Не имелось адекватной информации о связи определенных диапазонов значений и уровней доз и сывороточных уровней с развитием побочных эффектов I или  II типа. Не имелось доказательств эффективности прегабалина и имеется в целом слабый уровень доказательств профиля безопасности для прегабалина.

 

Не имеется оригинальных исследований, оценивающих эффективность вальпроевой кислоты у кошек, за исключением экпертных мнений. Три исследования [53, 54, 55] сообщали о профиле безопасности вальпроевой кислоты с общим количеством 15 кошек. Три исследования документировали  I тип побочных эффектов, таких как желудочно –кишечные и неврологические симптомы. Одно исследование документировало II тип побочных эффектов, т.е. дерматологические симптомы (Table4). Существует недостаточно информации для подсчета 95 % CI, за исключением одного исследования [55], показавшего, что вся популяция имеет побочные эффекты. Наиболее частыми побочными эффектами были седация, атаксия, сонливость, тремор головы и анорексия и наименее частыми были гиперактивность и облысение.

 

О лечении или последующем наблюдении сообщалось адекватно в 2/3(67%) исследований и они рассматривались как короткие. Дозы и сывороточные уровни сообщались адекватно в 3/3 (100%)  исследований (Table4). ). Не имелось адекватной информации о связи определенных диапазонов значений и уровней доз и сывороточных уровней с развитием побочных эффектов I или  II типа. Не имелось доказательств эффективности вальпроевой кислоты и имелся слабый уровень доказательств профиля

безопасности.

 

По информации авторов это первый систематический обзор эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов у кошек. Авторы руководствовались положениями PRISMA (Preferred ReportingItems for Systematic Reviewsand Meta-Analyses), для того, чтобы сообщить об этом систематическом обзоре [56]. Этот систематический обзор обнаружил, что уровень доказательств для лечения эпилепсии кошек слабый или отсутствует, в особенности, для эффективности противоэпилептических препаратов. Эти результаты показали, что фенобарбитал рассматривался как наиболее эффективный противоэпилептический препарат, со следующими за ним леветирацетамом и калия бромидом, затем имепитоином и диазепамом и, наконец, зонисамидом, примидоном и фенитоином (Изобр 1)

 

 По всем препаратам был слабый уровень доказательств. Было недостаточно доказательств эффективности прегабалина и вальпроевой кислоты. Что касается профиля безопасности препаратов, то имепитоин расссматривался как наиболее безопасный препарат, со следущими за ним леветирацетамом и фенобарбиталом, затем зонисамидом и прегабалином, далее примидоном, фенитоином и вальпроевой кислотой и, наконец, калия бромидом и диазепамом (Изобр 2). По всем препаратам был слабый уровень доказательств, за исключением имепитоина, который имел хороший уровень доказательств.

 

Хотя этот систематический обзор фокусировался на оценке использования противоэпилептических препаратов у больных кошек, было бы упущением не упомянуть о других субстанциях, предлагаемых для лечения судорожных припадков у кошек [57, 58], с таурином в качестве наиболее значимого примера. В сообщении о случаях у кошек, назначение 300 мг таурина подкожно 2 раза в день в течение 2 дней с последующей дачей 100 мг таурина орально 1 раз в день в течение месяца приводило к снижению частоты судорожных припадков, поддерживаемому клиническими и электроэнцефалографическими наблюдениями. Резкая отмена вела к увеличению частоты припадков [57].Необходимы дальнейшие клинические наблюдения для поддержки потенциальной эффективности таурина при эпилепсии кошек.

 

Побочные эффекты применения противоэпилептических препаратов классифицируются как эффекты I типа (прогнозируемые или дозозависимые) или IIтипа (идиосинкразические/непредсказуемые или дозонезависимые), которые обычно рассматриваются как неиммунологические реакции [59]. Трудно выявить корреляцию между дозой или сывотороточной концентрацией противоэпилептического препарата и типом побочных эффектов у больных кошек.

 

Это может быть вызвано возможностью того, что у больных кошек побочные эффекты могут не развиваться в связи с дозой или сывороточной концентрацией или вследствие неадекватной информации, позволяющей оценивать любые потенциальные корреляции между частотой встречаемости побочных эффектов и дозой или сывороточной концентрацией противоэпилептического препарата.  Тяжелые побочные эффекты IIтипа были сообщены, главным образом, у кошек, которых лечили калия бромидом или диазепамом. II тип побочных эффектов является дозонезависимым, непредсказуемым, обычно редким и вызывается цитотоксином, лекарственным препаратом или его метаболитом [59].

 

Идиосинкразические реакции, наиболее вероятно, являются вторичными к индивидуальным различиям в уровне формирования и детоксикации реактивных метаболитов[59]. Однако, в случае калия бромида и, в особенности, диазепама у больных кошек частота встречаемости побочных эффектов II типа была высокой и, в случае диазепама, они рассматривались как жизнеугрожающие. Это может усилить доказательста того, что эти эффекты II типа этих 2 препаратов у кошек являются видоспецифичными, а не связанными  с индивидуальной чувствительностью.

Имеющиеся доказательства не позволяют сравнивать противоэпилептические препараты и, поэтому, было бы неточным делать определенные заявления, на основании которых можно было бы рассматривать препараты в качестве первого или второго выбора относительно эффективности и безопасности. Однако, если клиницисты фокусируются на эффективности противоэпилептических препаратов, то фенобарбитал может быть использьван в качестве препарата первого выбора при монотерапии и если они фокусируются на безопасности противоэпилептических препаратов, то может быть использован имепитоин или леветирацетам.

 

Важно сказать о том, что, как и и при эпилепсии собак [8], фенобарбитал не должен рассматриваться как противоэпилептический препарат с высокой частотой встречаемости побочных эффектов и, поэтому, у здоровых кошек с отсутствием имеющегося заболевания печени фенобарбитал   может быть наиболее подходящим препаратом. Леветирацетам или имепитоин могут также рассматриваться как безопасная альтернатива для монотерапии, особенно для кошек, у которых развились неожиданные побочные эффекты после применения фенобарбитала. При определенных вариантах эпилепсии, таких как миоклоническая эпилепсия у пожилых кошек, может быть рассмотрена монотерапия леветирацетамом

 

Леветирацетам, имепитоин или фенобарбитал могут рассматриваться в качестве дополнительного препарата, когда выбранный препарат первой линии недостаточен для контроля судорожных припадков. Калия бромид может быть использован как дополнительный препарат только в качестве последнего средства и после подписания владельцем согласия в случаях проявления резистентности к более чем 2 противоэпилептическим препаратам и необходим тщательный мониторинг побочных эффектов IIтипа. Диазепам может не быть соответствующим препаратом выбора, вследствие неадекватных доказательств, поддерживающих его эффективность и возможности тяжелых и жизненноугрожающих побочных эффектов II типа. Также необходимо помнить, что рекомендации, основанные на основании доказательств, представленных в имеющейся литературе, и местных законодательств по лекарственным препаратам, необходимо рассматривать до назначения препаратов.

 

Важно, как это было найдено в нашем предыдущем систематическом обзоре [8], что большинство документированных побочных эффектов на применение противоэпилептических препаратов у кошек были не постоянными, довольно переносимыми и не жизнеугрожающими и прекращались, как только дозы и сывороточные уровни снижались или после отмены препарата. Исключения включали специфические побочные эффекты II типа и специфические противоэпилептические препараты (в особенности диазепам и, в меньшей степени, калия бромид). Важно, чтобы клиницисты оценивали как пользу (т.е. стоимость, режим приема, эффективность) и риски (т.е. безопасность и переносимость и влияние побочных эффектов на качество жизни кошки и владельца) до выбора соответствующего противоэпилептического препарата.

Этот систематический обзор дал основанную на доказательствах оценку данных по эффективности противоэпилептических препаратов и их побочных эффектах при эпилепсии кошек. Факторами, которые необходимо рассматривать при оценке этих результатов являются: i) для лекарственных препаратов, которые используются и имеются в продаже в течение более длительного времени, имеется больше доказательств, ii) подавляющее большинство исследований имели, в целом, высокий риск двусмысленностей и включали малое количество кошек с неясными критериями характеристики заболевания и коротким периодом последующего наблюдения. Индивидуальная оценка эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов  у  кошек показала , что фенобарбитал может быть использован как препарат первого выбора, со следующими за ним имепитоином и леветирацетамом. Дальнейшие исследования лечения эпилепсии кошек безусловно важны для того, чтобы выработать рекомендации по эффективности и безопасности применения  противоэпилептических препаратов у кошек.

 

МОЙ КАНАЛ  В ТЕЛЕГРАМ: СВЕЖИЕ ПОЛЕЗНЫЕ НОВОСТИ ИЗ 50 ВЕТЕРИНАРНЫХ  И БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖУРНАЛОВ ЕВРОПЫ И США https://t.me/veterinar66